アンジェルマン症候群マウスモデル – Ube3aマウスモデル
Investigate the effects of pharmacological treatments using the most established, translationally relevant Ube3a mouse model of Angelman Syndrome, combined with a standardized test battery
Ube3a Mouse Model of Angelman Syndrome
UBE3Aマウスモデルは、アンジェルマン症候群（機能的な母性由来UBE3Aタンパク質が欠如することによって引き起こされる希少な神経発達障害）に対する新規治療薬を評価するための、臨床応用に関連する前臨床研究モデルである。 これは母性由来の機能的なUBE3Aタンパク質が欠如することによって引き起こされる。
InnoSerでは、Ube3amE113X/p+ (MGI:5911277)変異モデルを提供しています。このモデルは、イペ・エルガースマ博士の研究室によって最初に同定され、詳細に特徴付けられたものです。 遺伝子レベルでアンジェルマン症候群を忠実に再現するよう開発されたこのモデルは、母性アレルにおける変異を有しています の Ube3a 遺伝子において変異を有しており、具体的にはエクソン5におけるE113Xノンセンス変異（m-）を有し、これにより Ube3a 遺伝子に早期終止コドンを導入し、機能的なUBE3Aタンパク質の産生を阻害する。 通常、ヒトとマウスの両方で、 Ube3a 遺伝子は成熟神経細胞において母系アレルからのみ発現する。したがって、父性対立遺伝子（p+）は完全な状態を保っているにもかかわらず、父性 Ube3a の遺伝子発現はゲノムインプリンティングにより沈黙状態となる。 その結果、これらのマウスは脳内で機能的なUBE3Aタンパク質を産生せず、アンジェルマン症候群患者に見られる多くの神経学的・行動学的障害、すなわち てんかん、運動障害、異常な脳波、ならびに異常な睡眠パターン、不安の増加、反復行動（Sonzgoni et al., 2018）が引き起こされる。
Ube3aマウスモデルは、アンジェルマン症候群に対する複数の潜在的な治療戦略を評価するための臨床的に関連性の高いプラットフォームを提供する遺伝子治療、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、低分子化合物を含む。
✓ Ube3a (Ube3a t-m2Yelg, MGI:5911277) マウスモデルは、Dr. Ype エルガースマ博士との共同研究により独占的に提供されています。
✓ InnoSerは堅牢かつ標準化された 行動 テストバッテリーを提供し、 エルガースマ研究室により エルガースマ研究室により検証され、 実証済みであり、 一貫した モデル 表現型が 異なる遺伝的背景において、 ロータロッドを含む主要試験において、 聴覚誘発発作（AGS）への感受性 聴覚誘発性発作（AGS） 評価、玉石埋没行動、巣作り行動、 および オープンフィールド テスト (Sonzogni et al., 2018)
✓ InnoSerは、生体内分布試験、PK/PDプロファイリング、初期段階の毒性試験を含む包括的な前臨床サポートを提供します。 および 耐容性試験など、臨床試験開始前に実施可能な試験を提供します。 開始 治療効果
As a trusted preclinical CRO specializing in rare neurological disorders, among others, InnoSer provides end-to-end support for drug discovery and development. Take advantage of InnoSer’s expertise, flexibility, and collaborative approach for your research. We support you in identifying new drug candidates, characterizing their pharmacological properties, and conducting rigorous safety and efficacy studies with state-of-the-art behavioral, bioanalytical, and histopathological readouts.
Example data featuring the Ube3a mouse model:
アンジェルマン症候群のUBe3aマウスは、ロータロッドによる評価において運動協調機能障害を示す。
ロータロッド試験は、AS表現型に特徴的な真の運動障害を反映した、高度に臨床応用可能な再現性のある行動評価を提供する。 (A) 左パネルは複数の独立した実験から得られた生データの統合結果を示し、野生型対照群と比較して運動能力が一貫して低下していることを強調している。 (B) 右パネルは個々の実験の正規化データのフォレストプロットを示しており、各コホートの成績は野生型（破線で表される）に対して正規化され、95%信頼区間が示されている。これらの結果は、Ube3aマウスモデルを用いた前臨床研究における主要評価項目としてのロータロッド成績の堅牢性と信頼性を裏付けている。
Ube3a変異マウスの行動表現型を検証した原著論文 （Sonzogni et al., 2018） より許可を得て図を取得し再構成した 。
アンジェルマン症候群UBe3aマウスは聴覚誘発性てんかん発作に対する感受性を示す。
聴覚誘発性発作感受性の評価は、これまでの知見を裏付けかつ拡張し、この表現型がUbe3aマウスモデルにおける発作感受性および潜在的な治療的介入を調査する強力なツールであることを確立した。 (A) 左パネルは、129S2/SvPasCrl系統の野生型（WT）マウスとUbe3aマウス（n = 45, 114）の音誘発性発作感受性データを示す。 (B) 右パネルは、Ube3aマウスにおける発作感受性に対するレベチラセタムの用量増加効果を示し、フィッシャーの正確検定により評価された。これらの知見は総合的に、聴覚誘発性発作パラダイムがアンジェルマン症候群の臨床前研究において感度が高く再現性のあるアウトカム指標であることを実証している。
Figure obtained and re-formatted with permission from the original publication describing the validity and robustness of behavioral readouts for Ube3a mice based on a meta-analysis of 111 Ube3am−/p+ and 120 WT littermates on an F1 hybrid 129S2-C57BL/6J background (Sonzogni et al., 2018). See also FAQ below for more explanation on the background type used.
Key readouts in the Ube3a mouse model:
追加分析
Biomarker analyses and/or post-mortem analyses:
- 聴覚誘発性発作に対する感受性試験
- 関連臓器（脊髄）および脳組織（線条体、海馬）の採取と生化学的解析
- 組織病理学的解析（例：脳領域におけるUBE3Aレベル）
あなたの研究を支える人々
ソフィー・カーマンス博士
主任神経科学研究員
トーマス・フォーゲルス博士
主任神経科学研究員
イペ・エルゲルスマ教授博士
アンジェルマン症候群アドバイザー
イペ・エルゲルスマ教授博士
イペ・エルガースマ教授 エルガースマ教授は分子神経科学の教授であり、臨床遺伝学部門の研究・教育部門長、ならびに科学ディレクターを務めている。 ENCORE 神経発達障害専門センターの科学ディレクターを務めています。InnoSerはエルゲルスマ教授との共同研究によりUbe3aマウスモデルを提供しています。 エルガースマ教授は、アンジェルマン症候群マウスモデルに関する研究を指導する、InnoSerの主要な アドバイザーとして、アンジェルマン症候群マウスモデルに関する研究を指導している。彼の研究（薬物試験用の広く引用されている行動試験バッテリーを含む）は、複数の研究やAS系統で再現され、この神経発達障害の治療法開発を推進している。
よくあるご質問
Ube3aマウスモデルはどの遺伝的背景に基づいて作製されたのか、そしてなぜそれが重要なのか？
Ube3aマウスモデルは、父性アレルの再活性化を標的とする研究に使用できるか？
はい。 このモデルは、UBE3A機能の回復を目的とした様々な治療アプローチに適しています。例えば、 遺伝子置換戦略（AAVベクターを介した機能性UBE3A遺伝子の再導入による非機能性母系対立遺伝子の補償など）の評価に活用できます。同様に、父系対立遺伝子は 遺伝的には正常だがエピジェネティックに沈黙した状態であるため、本モデルは同様に 遺伝的には無傷であるがエピジェネティックに沈黙した状態であるため、このモデルは同様に 父性対立遺伝子再活性化 治療法（アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、低分子化合物、エピジェネティックモジュレーターを含む）の検証にも同様に適しています。 このモデルが治療戦略に適合するか検討するには、専門チームに連絡し個別ガイダンスを受けられます。
InnoSerはエンジェルマン症候群の研究にどのようなモデルを提供していますか？また、代替モデルは使用できますか？
InnoSerは Ube3a mE113X/p+ (MGI:5911277) マウスモデルを提供しており、これはアンジェルマン症候群の遺伝的および表現型の特徴を忠実に再現しています。このモデルは、標準化され 検証済み 行動検査バッテリーを組み合わせ、治療介入の評価を行います。当社は本モデルを専門としていますが、研究ニーズに応じた代替モデルのご要望については、個別にご相談に応じます。
Ube3aマウスモデルにおいて、どのような投与スケジュールが可能ですか？
Ube3a マウス モデルでは、アンジェルマン症候群の治療および予防戦略を検証するため、様々な投与スケジュールを採用できる。治療的介入としては、生後1日（P1） またはP21に抗センスオリゴヌクレオチド（ASO）を脳室内（ICV）投与すると、脳内のUBE3Aタンパク質レベルが著しく回復し、聴覚誘発性発作感受性が完全に回復することが示されている（Milazzo et al., 2021）。予防的戦略としては、新生児期における早期介入 または新生児期における持続投与が有効である可能性がある 症状発現を予防する可能性がある。 症状の発現を予防する可能性がある。これらの柔軟な投与オプションにより、疾患発症中および発症後の両方で治療効果を評価でき、幅広い治療アプローチを試験するための堅牢なプラットフォームを提供する。 最適な研究デザインについてのご相談、またはUbe3aマウスモデルが治療戦略・予防戦略をいかに支援できるかについて、ぜひ当社科学チームまでお問い合わせください。
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