希少遺伝性神経疾患の新規治療法開発支援に向けた継続的取り組みの一環として、InnoSerのポートフォリオに新たなアンジェルマン症候群前臨床研究モデルを導入できることを誇りに思います。世界的に著名なアンジェルマン症候群研究の専門家であるイペ・エルゲルスマ教授との共同研究により実現しました。 アンジェルマン症候群研究の専門家 であり、エラスムス医療センター（Erasmus MC）ENCORE専門センターの科学ディレクターであるイペ・エルガースマ教授との協力により、InnoSerは検証済みで確立された、臨床応用可能性の高いアンジェルマン症候群のUbe3aマウスモデルへの独占的アクセスを提供します。

Combined with InnoSer’s advanced preclinical drug development services, this integrated offering provides a powerful platform for leading biotech and pharmaceutical researchers to accelerate the development of disease-modifying therapies and drive wider adoption of standardized translationally relevant tools for preclinical Angelman Syndrome research.  

Angelman Syndrome: understanding the genetic basis of this neurodevelopmental disorder 

アンジェルマン症候群は世界で推定50万人に影響を与えている。 この疾患は生後早期に発症し、知的障害、運動協調障害、てんかん、自閉症スペクトラム障害の特徴を含む行動異常を特徴とする。患者の大半は言語能力がなく、継続的な介護を必要とし、日常生活において重大な困難に直面するため、患者とその家族に深刻かつ生涯にわたる影響を及ぼす。  

遺伝学的レベルでは、この稀な神経発達障害は、母体由来の15q11-q13領域（UBE3A遺伝子を含む）の欠失によって引き起こされる。 UBE3A 遺伝子を含む領域における欠失、または母系から受け継がれた 遺伝子における機能喪失変異によって引き起こされる。 遺伝子における機能喪失変異によって引き起こされる。アンジェルマン症候群の症例のごく一部は、父性由来の単一親二倍体（UPD；母性染色体が父性染色体に置き換わる状態）またはインプリンティングセンター欠損（すなわち母性染色体が父性染色体のように振る舞う状態）に起因する。  

The UBE3A 遺伝子はインプリント遺伝子の一例であり、親由来特異的な発現様式を示す。したがって、個体は UBE3A 対立遺伝子を受け継ぐが、母方由来の UBE3A 対立遺伝子のみが神経細胞で活発に発現し、アンジェルマン症候群の母系特異的遺伝パターンが観察される。父方から受け継がれた UBE3A アレルは、神経細胞特異的なゲノムインプリンティングによって沈黙化され、その結果、神経細胞内で長いアンチセンスRNA転写産物（UBE3A-ATS）がアレル特異的に発現する。このUBE3A-ATS転写産物は、父方由来の UBE3A アレルの転写を阻害し、その沈黙を引き起こす。このため、母系アレルの喪失または機能不全がアンジェルマン症候群の主要な原因となる（Madaan et al., 2023）。  

The UBE3A 遺伝子は、ニューロンにおけるタンパク質分解の調節に不可欠なユビキチン-タンパク質リガーゼをコードし、シナプス機能と神経発達において重要な役割を果たす。母性 UBE3A 対立遺伝子の機能喪失はこのプロセスを阻害し、異常なタンパク質蓄積と神経機能障害を引き起こす。これがアンジェルマン症候群の症状の根底にある。 

この父方のUBE3A遺伝子特有のサイレンシング機構 UBE3A 対立遺伝子のこのユニークなサイレンシング機構は、神経細胞における遺伝子発現の回復を目的とした新規治療戦略の開発に大きな可能性を秘めている。しかし現状、アンジェルマン症候群の治療は症状管理に限定されており、疾患修飾療法は存在せず、神経発達障害分野における重大な未解決のニーズが浮き彫りとなっている。このギャップを埋めるには、効果的な標的アンジェルマン症候群治療法の発見と開発を加速させる初期段階の非臨床研究を含む、革新的な研究が求められる。  

Why early-stage research matters: the power of preclinical studies for Angelman Syndrome  

Angelman Syndrome research is advancing rapidly, with both preclinical and clinical efforts increasingly focused on addressing the underlying genetic causes of the disorder. Leading pharmaceutical and biotech companies are actively developing innovative therapies targeting the genetic mutations responsible for Angelman Syndrome. Promising approaches include gene therapy, antisense oligonucleotide (ASO) technology, and small molecule therapeutics, all aimed at transforming the treatment landscape and offering hope to patients and families affected by this challenging condition.  

Current therapeutic strategies under investigation include: 

• 遺伝子治療： 機能的なコピーを UBE3A 遺伝子機能を有するコピーを 

• 父性アレル再活性化： 沈黙化メカニズム（例えば UBE3A-ATS転写産物）を標的として UBE3A 発現を回復させる。 

• 経路調節： 影響を受ける下流経路への介入 UBE3A 欠損によって影響を受ける下流経路への介入。 

• 症状管理： 発作、運動障害、行動上の課題に対処し、生活の質を向上させる。 

効果的な治療法の開発は、堅牢で臨床応用可能な前臨床アンジェルマン症候群モデルから始まる。 アンジェルマン症候群マウスモデルを用いた前臨床研究は、薬剤標的の特定に不可欠であるだけでなく、治療用量、最適な治療時期、臨床試験で用いるべき最適なアウトカム指標に関する重要な情報を提供する。特に、運動機能障害、発作感受性、睡眠障害、脳波異常、および一部の行動障害は、高いトランスレーショナル価値を有する。 複数のアンジェルマン症候群臨床研究が進行中である現状において、こうした進展は、ヒト試験に移行する前に治療効果と安全性を評価するための堅牢な前臨床モデルの重要性をさらに強調している。  

The Ube3a mouse model: A key tool in Angelman Syndrome research 

To identify targeted treatments and ensure the successful translation of these therapies to clinical trials, mouse models are needed that have:  

• High construct validity (similarity at genetic level), meaning a high degree of genetic similarity to the human condition. 

• Face validity (similarity at phenotypic level), referring to the phenotypic similarity between the mouse model and the clinical features observed in patients, including robust behavioral phenotypes that reflect the human disease. 

ヒトのアンジェルマン症候群と同様に、Ube3aを欠損したマウスモデルでは Ube3a 欠損マウスモデルは、様々な神経学的および行動学的異常を示す。母性由来 Ube3a 対立遺伝子の破壊と父性 Ube3a アレルのサイレンシングにより、これらのマウスは脳内で機能的なUBE3Aタンパク質を産生できず、アンジェルマン症候群の患者に見られる表現型と非常に類似した表現型を示す。 エルガースマ研究室で開発された複数のアンジェルマン症候群マウスモデルに関する包括的レビューは、Rotaru et al., 2020 に掲載されている。  

InnoSerでは、 Ube3amE113X/p+ (MGI:5911277)変異体を提供しています。 このモデルは、選定された行動試験バッテリーと共に、5名の異なる研究者によって8つの独立したコホートで再現されました (Sonzogni et al., 2018)によって8つの独立したコホートで再現され、 以来、複数の前臨床薬物試験研究で使用されてきた。本マウスモデルのより広範な認知と一貫した利用を促進するとともに、堅牢なプロトコル、経験豊富な科学スタッフ、および無償の前臨床薬物開発研究へのアクセスを提供することで、業界をリードするイノベーターが人生を変えるアンジェルマン症候群治療法への進展を加速することを支援することを目指している。  

Accelerating Angelman Syndrome Research with InnoSer  

アンジェルマン症候群に対する効果的な治療法の開発を促進し、前臨床研究を推進するためには、集中化されたリソースと標準化されたプロトコルの確立が極めて重要である。 このモデルは、前臨床パイプラインにおける標準化に向けた取り組みと整合する。 前臨床パイプラインの標準化に向けた取り組みと合致しており、 これは、トランスレーショナルな関連性のためにコミュニティがますます要求しているものです。この共同研究は、科学的に厳密であると同時にトランスレーショナルな関連性を持つ、初期段階の医薬品開発のための堅牢なプラットフォームを研究者に提供します。  

前臨床段階の希少神経疾患CROとして、InnoSerは 有望なアイデアを実用的な治療法へと転換するために必要なリソース、拡張性、規制対応の経験を提供します。 InnoSerは、業界の革新者が治療薬をコンセプトから前臨床研究までを一貫して自社内で進められる環境を提供し、時間の節約とデータの一貫性向上を実現します。 InnoSerを利用すれば、 Ube3a マウスモデルを利用する研究者は、以下を含む完全に統合された前臨床プラットフォームを利用できます：  

• InnoSerは神経科学研究において、希少な遺伝性神経疾患モデルから行動表現型解析（自動化ホームケージPhenoTyper）やEEG（脳波）を基盤とした最先端の解析技術に至るまで、幅広い実績を有しています。  

• In-house expertise in pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD) profiling studies 

• Early-stage toxicology and bioanalysis studies  

• InnoSer’s expertise in performing therapeutic efficacy studies complemented with histopathology analyses, biomarker analyses etc.,  

• InnoSer’s complementary expertise in other rare genetic disorders 

この合理化されたアプローチにより、意思決定の迅速化、変動性の低減、初期データに応じた試験設計の柔軟な適応が可能となり、 これにより、コンセプトから臨床応用までのプロセスが加速されます。専門家の指導により、試験設計、動物福祉評価、投与スケジュール、生物学的分析が慎重に精緻化されます。研究チームはワークフローを効率化し、創薬から臨床応用までのプロセスを加速できます。  

InnoSerと提携し、検証済みの Ube3a マウスモデル、専門的な科学的サポート、統合された前臨床サービスを統合したソリューションを活用し、発見から臨床開発までを迅速かつ確信を持って進めるお手伝いをいたします。