はい、公開された研究により、抗センスオリゴヌクレオチド（ASO）であるトフェルセン（SOD1を標的とする）の有効性を評価する前臨床試験において、トランスジェニックSOD1-G93Aマウスモデルで疾患修飾効果が実証されていることが示されています。 （McCampbell et al., 2018）。  

McC Campbell らによる研究では、トランスジェニック SOD1-G93A マウスモデルにおける ALS を模倣する主要な症状の 1 つ、すなわち、末梢神経の機能喪失を反映する複合筋活動電位 (CMAP) の喪失、および神経変性のバイオマーカーである血漿中リン酸化ニューロフィラメント重鎖レベルの増加が、SOD1 ASO 療法によって抑制されることが実証されました。

この研究は、この化合物のヒト臨床試験への進展、そして最終的にはSOD1変異型ALS患者に対する臨床適応（トフェルセン）の基盤を提供した。

当社のチームにご連絡いただき、SOD1-G93A前臨床試験においてトフェルセンを比較対象または基準として使用できるかどうかをご確認ください。 

神経筋接合部への神経支配の喪失と運動ニューロンの死滅は、ヒトALSの病態生理における主要な特徴の一つであり、これらは神経伝導検査（NCS）によって定量的に捉えられる。重要なことに、前臨床動物研究において、 NCSは高度に関連性の高いトランスレーショナルデータを提供します。なぜならNCSはALS患者における標準的な診断・疾患モニタリングツールだからです。  

マウスでは、腓腹筋に針電極を用いて電気生理学的記録を行う。この筋肉は坐骨神経によって神経支配されており、坐骨神経は末梢神経系最大の神経であり、運動線維と感覚線維の両方を供給してマウスの後肢を支配している。複合筋活動電位（CMAP）は機能的運動単位の数と完全性を測定し、CMAP応答が低いほど機能的運動単位が少ないことを示す。神経伝導速度（NCV）は神経信号伝播の速度を測定し、神経髄鞘化の代用マーカーとして機能する。 神経損傷では白質が失われるため、刺激が接続された筋肉に到達するまでに時間がかかる。  

SOD1-G93Aモデルでは、強力な運動機能障害が発現する前の11週齢時点で、同腹仔のSOD1野生型動物と比較してCMAP振幅が著しく低下しており、運動ニューロンの変性および神経筋機能の機能的低下を確認している。  

当社のチームまでご連絡いただき、新規ALS治療薬の有効性を評価するためのNCS測定に最適なタイミングについてご相談ください。

ニューロフィラメント軽鎖（NfL）は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含む多くの神経変性疾患において、神経細胞損傷の高度に翻訳関連性の高い血漿バイオマーカーである。  

重要なことに、SOD1 を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）であるトフェルセンは、前臨床段階および臨床段階の両方で、血漿および脳脊髄液中の NfL レベルを低下させる有効性を実証しました （McCampbell et al., 2018） および臨床研究（Meyer et al., 2023）の両方で、血漿および脳脊髄液中の NfL レベルを低下させる有効性が実証されました。それ以来、多くの ALS 臨床試験では、治療効果をモニタリングするための反応バイオマーカーとして、血漿および脳脊髄液中の NfL が日常的に組み込まれています。  

SOD1-G93Aマウスは、顕著な運動機能障害の発症前にあたる生後11週時点で、神経損傷バイオマーカー（NfL）の血漿中濃度の上昇を示す。これは、このバイオマーカーを前臨床試験デザインに組み込むことの臨床応用上の意義を示唆している。 

当社のチームまでご連絡いただき、新規ALS治療薬の有効性を評価するための血漿NfL採取に最適なタイミングについてご相談ください。

一般的に、SOD1-G93Aマウスモデルにおける前臨床有効性試験のタイムラインは、複数の要因に依存します。これには、化合物のモダリティ（低分子治療薬、ASOなどのRNAベース治療薬、 siRNA、遺伝子治療）、作用機序（疾患修飾作用か対症療法か）、投与スケジュール、投与経路（脳室内投与、髄腔内投与、尾静脈経由の静脈内投与、眼窩後投与など）、さらに運動機能バッテリー検査や神経伝導検査、血漿NfL測定などのトランスレーショナルアウトカムを含む評価指標の選択などです。  

SOD1-G93Aマウスは若齢期（12週齢）から運動機能障害を示し、20週齢まで進行する。この時点で動物は麻痺状態に達し、死亡／ヒト疾患終点に到達するため、新規治療薬の試験に比較的長い期間が確保される。 顕著な運動障害が観察される前の11週齢という早い段階で、運動単位の機能不全が明らかになる。例えば低分子化合物では、SOD1-G93Aマウスにおいて6～8週齢頃に治療を開始するのが一般的である。  

当社のチームにご連絡ください。治療薬の作用機序、実験目標、研究スケジュール、予算要件を考慮した前臨床試験パッケージの設計を支援いたします。

これまでの研究では、SOD1-G93Aマウスの雄と雌では症状の発現時期が異なることが示されている (Hatizperos et al., 2015)。したがって、SOD1-G93Aマウスを用いた研究に両性を含むことは可能ではあるものの、変動性を増大させるため、治療効果を検出するのに十分な統計的検出力を得るにはより多くの動物を使用する必要が生じる。  

当社の科学専門家にご相談ください。SOD1-G93A変異を有する雄および雌の両方を対象に含めるなど、前臨床有効性試験設計の詳細についてご助言いたします。 

SOD1-G93Aと TDP43-Q331K モデルは、新規ALS治療薬の有効性を研究するための確立された前臨床モデルであるが、対象疾患、発症時期、ALS病態生理の進行において両者は異なる。  

簡潔に述べると、SOD1-G93Aマウスはスーパーオキシドジスムターゼ1（SOD1）遺伝子に変異を有しており、これは家族性ALS症例の約20％（全ALSの5～10％）を占める。このモデルはSOD1タンパク質病を反映しており、変異型SOD1の凝集と誤折り畳みが進行性運動ニューロン変性を引き起こす。 TDP-43モデルは変異型ヒトTDP-43（すなわちQ331K）を発現する。この病理はALS症例の約95％、前頭側頭型認知症（FTD）症例の約50％に認められる。このため、ALSだけでなくALS-FTDスペクトラム研究においても極めて重要である。 

結論として、治療法がSOD1を直接標的とする場合、SOD1-G93Aモデルが最も適している。より広範なALSメカニズム（神経変性、タンパク質凝集、運動ニューロン喪失、神経炎症）を標的とする治療法については、TDP-43モデルがより多くの患者集団に関連性を持つ。 

前臨床ALS CROとして、InnoSerはSOD1および変異型TDP-43マウスモデルにおける前臨床試験の実施に専門性を有しています。 貴社の化合物の作用機序に最も適したモデルがSOD1-G93AモデルかTDP-43モデルかについて、当社チームにご相談ください。