Dans le cadre de nos efforts continus visant à soutenir le développement de nouveaux traitements pour les maladies neurologiques génétiques rares, nous sommes fiers de présenter un nouveau modèle de recherche préclinique consacré au syndrome d’Angelman, qui vient enrichir le portefeuille d’InnoSer. En collaboration avec le professeur Ype Elgersma, expert de renommée mondiale dans la recherche sur le syndrome d’Angelman et directeur scientifique du centre d’expertise ENCORE à l’Erasmus MC, InnoSer offre désormais un accès exclusif à un modèle murin Ube3a validé, bien établi et pertinent sur le plan translationnel du syndrome d’Angelman.

Combined with InnoSer’s advanced preclinical drug development services, this integrated offering provides a powerful platform for leading biotech and pharmaceutical researchers to accelerate the development of disease-modifying therapies and drive wider adoption of standardized translationally relevant tools for preclinical Angelman Syndrome research.  

Angelman Syndrome: understanding the genetic basis of this neurodevelopmental disorder 

Le syndrome d'Angelman toucherait environ 500 000 personnes dans le monde. Cette pathologie se manifeste dès le plus jeune âge et se caractérise par une déficience intellectuelle, des troubles de la coordination motrice, de l'épilepsie et des anomalies comportementales, notamment des traits propres aux troubles du spectre autistique. Cette pathologie a un impact profond et permanent sur les patients et leurs familles, car la plupart des personnes atteintes sont incapables de parler, ont besoin de soins continus et sont confrontées à des difficultés importantes dans leur vie quotidienne.  

Sur le plan génétique, ce trouble rare du développement neurologique est dû à des délétions maternelles au niveau du chromosome 15q11-q13, qui contient le gène gène UBE3A ou par des mutations entraînant une perte de fonction du gène UBE3A hérité de la mère. Un faible pourcentage des cas de syndrome d’Angelman est dû à une disomie uniparentale paternelle (UPD ; dans laquelle le chromosome maternel est remplacé par le chromosome paternel) ou à un défaut du centre d’empreinte (c’est-à-dire que le chromosome maternel se comporte comme un chromosome paternel).  

Le gène UBE3A est un exemple de gène soumis à l'empreinte génétique, ce qui signifie qu'il s'exprime de manière spécifique selon le parent d'origine. Ainsi, bien que les individus héritent d'un UBE3A allèle de chaque parent, seul l’allèle UBE3Ahérité de la mère est activement exprimé dans les neurones, ce qui explique le schéma de transmission spécifique à la lignée maternelle hérédité spécifique à la lignée maternelle du syndrome d’Angelman. L’allèle UBE3Ahérité du père est silencé par l’empreinte génomique spécifique aux neurones, ce qui entraîne l’expression spécifique à l’ hérédité du père est désactivé par un empreinte génomique spécifique aux neurones, ce qui entraîne l’expression spécifique à cet allèle d’un long transcrit d’ARN antisens (UBE3A-ATS) dans les neurones. Le transcrit UBE3A-ATS interfère avec la transcription de l’allèle paternel UBE3A paternel, entraînant son silençage, ce qui fait de la perte ou de la perturbation de l’allèle maternel la cause principale du syndrome d’Angelman (Madaan et al., 2023).  

Le gène UBE3A code pour une ligase ubiquitine-protéine essentielle à la régulation de la dégradation des protéines dans les neurones, jouant un rôle clé dans la fonction synaptique et le développement neurologique. La perte de fonction du gène maternel UBE3A perturbe ce processus, entraînant une accumulation anormale de protéines et une altération de la fonction neuronale — ce qui est à l'origine des symptômes du syndrome d'Angelman. 

Ce mécanisme unique de silençage du gène paternel UBE3A est très prometteur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à rétablir l’expression génique dans les neurones. Cependant, à l’heure actuelle, le traitement du syndrome d’Angelman se limite à la prise en charge des symptômes, aucune thérapie modificatrice de la maladie n’étant disponible, ce qui met en évidence un besoin critique non satisfait dans le domaine des troubles neurodéveloppementaux. Combler cette lacune nécessite des recherches innovantes, notamment des études précliniques à un stade précoce qui contribuent à accélérer la découverte et le développement de traitements ciblés efficaces contre le syndrome d’Angelman.  

Why early-stage research matters: the power of preclinical studies for Angelman Syndrome  

Angelman Syndrome research is advancing rapidly, with both preclinical and clinical efforts increasingly focused on addressing the underlying genetic causes of the disorder. Leading pharmaceutical and biotech companies are actively developing innovative therapies targeting the genetic mutations responsible for Angelman Syndrome. Promising approaches include gene therapy, antisense oligonucleotide (ASO) technology, and small molecule therapeutics, all aimed at transforming the treatment landscape and offering hope to patients and families affected by this challenging condition.  

Current therapeutic strategies under investigation include: 

• Thérapie génique : administration de copies fonctionnelles du gène gène UBE3A à l'aide de vecteurs viraux. 

• Réactivation de l'allèle paternel : Cibler les mécanismes de silençage (tels que l’ transcrit UBE3A-ATS) pour rétablir l’expression de l’ l'expression de l'UBE3A à partir de l'allèle paternel. 

• Modulation des voies de signalisation : Intervention sur les voies en aval affectées par défaut de l'UBE3A . 

• Prise en charge des symptômes : Prise en charge des crises, des troubles moteurs et des difficultés comportementales afin d’améliorer la qualité de vie. 

La mise au point de traitements efficaces passe d’abord par la création de modèles précliniques solides et pertinents sur le plan translationnel pour le syndrome d’Angelman. Les études précliniques utilisant des modèles murins du syndrome d’Angelman sont non seulement cruciales pour l’identification de cibles thérapeutiques, mais elles fournissent également des informations importantes sur la dose thérapeutique, l’âge optimal pour le traitement et les meilleurs critères d’évaluation à utiliser dans un essai clinique. En particulier, les déficits moteurs, la prédisposition aux crises épileptiques, les troubles du sommeil, les anomalies de l’EEG et certains déficits comportementaux présentent une grande valeur translationnelle. Alors que plusieurs études cliniques sur le syndrome d’Angelman sont en cours, ces avancées soulignent encore davantage l’importance de disposer de modèles précliniques fiables pour évaluer l’efficacité et la sécurité des traitements avant de passer aux essais chez l’homme.  

The Ube3a mouse model: A key tool in Angelman Syndrome research 

To identify targeted treatments and ensure the successful translation of these therapies to clinical trials, mouse models are needed that have:  

• High construct validity (similarity at genetic level), meaning a high degree of genetic similarity to the human condition. 

• Face validity (similarity at phenotypic level), referring to the phenotypic similarity between the mouse model and the clinical features observed in patients, including robust behavioral phenotypes that reflect the human disease. 

À l'instar de l'évolution clinique du syndrome d'Angelman chez l'homme, les modèles murins présentant Ube3a présentent toute une série d’anomalies neurologiques et comportementales. En raison de la perturbation de la Ube3a et de l’inactivation de l’allèle paternel Ube3apaternel par l’empreinte génétique, ces souris ne parviennent pas à produire la protéine UBE3A fonctionnelle dans le cerveau, ce qui co par l’empreinte génétique, ces souris ne parviennent pas à produire la protéine UBE3A fonctionnelle dans le cerveau, ce qui conduit à des phénotypes qui reflètent étroitement ceux observés chez les personnes atteintes du syndrome d’Angelman. Une revue exhaustive des différents modèles murins du syndrome d’Angelman développés par le laboratoire d’Elgersma est disponible dans Rotaru et al., 2020.  

Chez InnoSer, nous proposons le Ube3amE113X/p+ (MGI:5911277), initialement identifiée et bien caractérisée par le laboratoire du Dr Ype Elgersma. Ce modèle, associé à une batterie de tests comportementaux sélectionnés, a été reproduit dans huit cohortes indépendantes par cinq chercheurs différents (Sonzogni et al., 2018), et a depuis été utilisé dans de nombreuses études précliniques d’évaluation de médicaments. En favorisant une reconnaissance plus large et une utilisation plus cohérente de ce modèle murin, ainsi que l’accès à des protocoles rigoureux, à un personnel scientifique expérimenté et à des études précliniques complémentaires de développement de médicaments, nous souhaitons aider les principaux innovateurs du secteur à accélérer les progrès vers des traitements du syndrome d’Angelman qui changeront la vie des patients.  

Accelerating Angelman Syndrome Research with InnoSer  

La mise en place de ressources centralisées et de protocoles standardisés est essentielle pour faire progresser la recherche préclinique et faciliter le développement de traitements efficaces contre le syndrome d’Angelman. Ce modèle s'inscrit dans le cadre des efforts visant à la standardisation des processus précliniques, que la communauté réclame de plus en plus pour garantir la pertinence translationnelle. Cette collaboration offre aux chercheurs une plateforme solide pour le développement précoce de médicaments, à la fois scientifiquement rigoureuse et pertinente sur le plan translationnel.  

En tant qu'organisme de recherche sous contrat (CRO) spécialisé dans les maladies neurologiques rares au stade préclinique, InnoSer apporte les ressources, la flexibilité et l’expertise réglementaire nécessaires pour transformer des idées prometteuses en traitements viables. InnoSer permet aux innovateurs du secteur de mener un projet thérapeutique du concept jusqu’aux études précliniques, le tout sous un même toit, ce qui permet de gagner du temps et d’améliorer la cohérence des données. Avec InnoSer, les chercheurs utilisant le modèle murin Ube3a du syndrome d’Angelman ont accès à une plateforme préclinique entièrement intégrée, comprenant :  

• L'expérience d'InnoSer dans le domaine de la recherche en neurosciences s'étend des modèles de maladies neurologiques génétiques rares aux techniques de mesure de pointe axées sur le phénotypage comportemental (PhenoTyper automatisé pour cages domestiques) ainsi que l’EEG  

• In-house expertise in pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD) profiling studies 

• Early-stage toxicology and bioanalysis studies  

• InnoSer’s expertise in performing therapeutic efficacy studies complemented with histopathology analyses, biomarker analyses etc.,  

• InnoSer’s complementary expertise in other rare genetic disorders 

Cette approche rationalisée permet une prise de décision plus rapide, une réduction de la variabilité et offre la flexibilité nécessaire pour adapter les protocoles d'étude en fonction des premières données, ce qui, au final, accélère le passage du concept à la pratique clinique. Les conseils d’experts garantissent un perfectionnement minutieux du protocole d’étude, des évaluations du bien-être animal, des schémas posologiques et des analyses bioanalytiques. Les équipes de recherche peuvent rationaliser leurs processus de travail et accélérer le passage de la découverte à la pratique clinique.  

Collaborez avec InnoSer pour tirer parti de la technologie validée modèle murin validé de l’Ube3a de la souris, du soutien scientifique d’experts et de services précliniques intégrés — le tout conçu pour vous aider à progresser plus rapidement et en toute confiance, de la découverte à la phase clinique.