Im Rahmen unserer kontinuierlichen Bemühungen, die Entwicklung neuer Therapeutika für seltene genetisch bedingte neurologische Erkrankungen zu fördern, sind wir stolz darauf, ein neues präklinisches Forschungsmodell für das Angelman-Syndrom in das Portfolio von InnoSer aufzunehmen. In Zusammenarbeit mit Professor Ype Elgersma, einem weltweit anerkannten Experten in der Angelman-Syndrom-Forschung und wissenschaftlicher Leiter des ENCORE-Kompetenzzentrums am Erasmus MC, bietet InnoSer nun exklusiven Zugang zu einem validierten und bewährten, translational relevanten Ube3a-Mausmodell für das Angelman-Syndrom.

Combined with InnoSer’s advanced preclinical drug development services, this integrated offering provides a powerful platform for leading biotech and pharmaceutical researchers to accelerate the development of disease-modifying therapies and drive wider adoption of standardized translationally relevant tools for preclinical Angelman Syndrome research.  

Angelman Syndrome: understanding the genetic basis of this neurodevelopmental disorder 

Das Angelman-Syndrom betrifft weltweit schätzungsweise 500.000 Menschen. Die Erkrankung tritt bereits in jungen Jahren auf und ist gekennzeichnet durch eine geistige Behinderung, motorische Koordinationsstörungen, Epilepsie sowie Verhaltensauffälligkeiten, darunter Merkmale einer Autismus-Spektrum-Störung. Die Erkrankung hat tiefgreifende und lebenslange Auswirkungen auf die Betroffenen und ihre Familien, da die meisten Betroffenen nicht sprechen können, auf ständige Pflege angewiesen sind und im Alltag mit erheblichen Herausforderungen konfrontiert sind.  

Auf genetischer Ebene wird diese seltene neurologische Entwicklungsstörung durch mütterliche Deletionen im Bereich 15q11–q13 verursacht, der das UBE3A-Gen Gen enthalten, oder durch Funktionsverlustmutationen im mütterlich vererbten UBE3A -Gen. Ein kleiner Prozentsatz der Fälle des Angelman-Syndroms ist auf eine väterliche uniparentale Disomie (UPD; bei der das mütterliche Chromosom durch ein väterliches Chromosom ersetzt wird) oder einen Defekt des Imprinting-Zentrums zurückzuführen (d. h., das mütterliche Chromosom verhält sich wie ein väterliches Chromosom).  

Das UBE3A Gen ist ein Beispiel für ein imprägniertes Gen, was bedeutet, dass es in einer elternteil-spezifischen Weise exprimiert wird. Obwohl Individuen also jeweils ein UBE3A Allel von jedem Elternteil erben, wird nur das mütterlich vererbte UBE3A Allel in Neuronen aktiv exprimiert, was zu dem beobachteten mütterlichspezifischen Vererbungsmuster des Angelman-Syndroms führt. Das väterlich vererbte UBE3A -Allel wird durch neuronenspezifische genomische Prägung stillgelegt, was zur allelspezifischen Expression eines langen Antisense-RNA-Transkripts (UBE3A-ATS) in Neuronen führt. Das UBE3A-ATS-Transkript stört die Transkription des väterlichen UBE3A -Allels, was zu dessen Stilllegung führt, sodass der Verlust oder die Störung des mütterlichen Allels die Hauptursache für das Angelman-Syndrom darstellt (Madaan et al., 2023).  

Das UBE3A kodiert für eine Ubiquitin-Protein-Ligase, die für die Regulierung des Proteinabbaus in Neuronen unerlässlich ist und eine Schlüsselrolle bei der synaptischen Funktion und der neurologischen Entwicklung spielt. Ein Funktionsverlust des mütterlichen UBE3A -Allels stört diesen Prozess, was zu einer abnormen Proteinansammlung und einer beeinträchtigten neuronalen Funktion führt – die den Symptomen des Angelman-Syndroms zugrunde liegen. 

Dieser einzigartige Mechanismus zur Gen-Stilllegung des väterlichen UBE3A Allels ist vielversprechend für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien, die darauf abzielen, die Genexpression in Neuronen wiederherzustellen. Derzeit beschränkt sich die Behandlung des Angelman-Syndroms jedoch auf die Symptomlinderung, und es stehen keine krankheitsmodifizierenden Therapien zur Verfügung, was einen kritischen ungedeckten Bedarf im Bereich der neurologischen Entwicklungsstörungen verdeutlicht. Um diese Lücke zu schließen, sind innovative Forschungsansätze erforderlich, darunter präklinische Studien in frühen Phasen, die dazu beitragen, die Entdeckung und Entwicklung wirksamer, zielgerichteter Therapien für das Angelman-Syndrom zu beschleunigen.  

Why early-stage research matters: the power of preclinical studies for Angelman Syndrome  

Angelman Syndrome research is advancing rapidly, with both preclinical and clinical efforts increasingly focused on addressing the underlying genetic causes of the disorder. Leading pharmaceutical and biotech companies are actively developing innovative therapies targeting the genetic mutations responsible for Angelman Syndrome. Promising approaches include gene therapy, antisense oligonucleotide (ASO) technology, and small molecule therapeutics, all aimed at transforming the treatment landscape and offering hope to patients and families affected by this challenging condition.  

Current therapeutic strategies under investigation include: 

• Gentherapie: Einbringen funktionsfähiger Kopien des UBE3A Gens mithilfe viraler Vektoren. 

• Reaktivierung des väterlichen Allels: Einwirken auf die Mechanismen der Genstilllegung (wie beispielsweise das UBE3A-ATS-Transkript), um UBE3A Expression des väterlichen Allels wiederherzustellen. 

• Modulation von Signalwegen: Eingriff in nachgeschaltete Signalwege, die von UBE3A -Mangel. 

• Symptommanagement: Behandlung von Anfällen, motorischen Beeinträchtigungen und Verhaltensauffälligkeiten zur Verbesserung der Lebensqualität. 

Die Entwicklung wirksamer Therapien beginnt mit robusten, für die translationale Forschung relevanten präklinischen Modellen des Angelman-Syndroms. Präklinische Studien mit Mausmodellen für das Angelman-Syndrom sind nicht nur entscheidend für die Identifizierung von Wirkstoffzielen, sondern liefern auch wichtige Informationen über die therapeutische Dosis, das optimale Behandlungsalter und die besten Endpunkte, die in einer klinischen Studie verwendet werden sollten. Insbesondere die motorischen Defizite, die Anfallsanfälligkeit, Schlafstörungen, EEG-Anomalien und einige der Verhaltensdefizite sind von hohem translationalem Wert. Angesichts mehrerer laufender klinischer Studien zum Angelman-Syndrom unterstreichen diese Fortschritte einmal mehr die Bedeutung solider präklinischer Modelle für die Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit, bevor der Übergang zu Studien am Menschen erfolgt.  

The Ube3a mouse model: A key tool in Angelman Syndrome research 

To identify targeted treatments and ensure the successful translation of these therapies to clinical trials, mouse models are needed that have:  

• High construct validity (similarity at genetic level), meaning a high degree of genetic similarity to the human condition. 

• Face validity (similarity at phenotypic level), referring to the phenotypic similarity between the mouse model and the clinical features observed in patients, including robust behavioral phenotypes that reflect the human disease. 

Ähnlich wie beim Verlauf des Angelman-Syndroms beim Menschen zeigen Mausmodelle mit Ube3a -Mangel eine Reihe von neurologischen und verhaltensbezogenen Anomalien auf. Infolge der gestörten mütterlichen Ube3a -Allels und der Stilllegung des väterlichen Ube3a -Allels durch Prägung können diese Mäuse kein funktionsfähiges UBE3A-Protein im Gehirn produzieren, was zu Phänotypen führt, die denen von Menschen mit Angelman-Syndrom sehr ähnlich sind. Eine umfassende Übersicht über mehrere vom Elgersma-Labor entwickelte Mausmodelle des Angelman-Syndroms findet sich in Rotaru et al., 2020.  

Bei InnoSer bieten wir das Ube3amE113X/p+ (MGI:5911277) Variante dieses Modells an, die ursprünglich vom Labor von Dr. Ype Elgersma identifiziert und umfassend charakterisiert wurde. Dieses Modell wurde zusammen mit einer ausgewählten Reihe von Verhaltenstests in acht unabhängigen Kohorten von fünf verschiedenen Forschern repliziert (Sonzogni et al., 2018), und wird seitdem in zahlreichen präklinischen Arzneimitteltests eingesetzt. Durch die Förderung einer breiteren Anerkennung und einer einheitlicheren Nutzung des Mausmodells sowie durch den Zugang zu robusten Protokollen, erfahrenem wissenschaftlichem Personal und ergänzenden präklinischen Arzneimittelentwicklungsstudien möchten wir führenden Innovatoren der Branche dabei helfen, den Fortschritt auf dem Weg zu lebensverändernden Therapien für das Angelman-Syndrom zu beschleunigen.  

Accelerating Angelman Syndrome Research with InnoSer  

Die Schaffung zentralisierter Ressourcen und standardisierter Protokolle ist entscheidend für den Fortschritt der präklinischen Forschung und die Förderung der Entwicklung wirksamer Therapien für das Angelman-Syndrom. Das Modell steht im Einklang mit den Bemühungen um Standardisierung in präklinischen Pipelines, die von der Fachgemeinschaft zunehmend im Hinblick auf die translationale Relevanz gefordert wird. Diese Zusammenarbeit bietet Forschern eine solide Plattform für die frühe Arzneimittelentwicklung, die sowohl wissenschaftlich fundiert als auch translationell relevant ist.  

Als Auftragsforschungsinstitut (CRO) für seltene neurologische Erkrankungen im präklinischen Bereich verfügt InnoSer über die Ressourcen, die Skalierbarkeit und die regulatorische Erfahrung mit, die erforderlich sind, um vielversprechende Ideen in tragfähige Therapien umzusetzen. InnoSer ermöglicht es Innovatoren aus der Industrie, ein Therapeutikum vom Konzept bis hin zu präklinischen Studien unter einem Dach zu entwickeln, was Zeit spart und die Datenkonsistenz erhöht. Mit InnoSer können Forscher, die das Ube3a Mausmodell des Angelman-Syndroms nutzen, erhalten Zugang zu einer vollständig integrierten präklinischen Plattform, einschließlich:  

• Die Erfolgsbilanz von InnoSer in der neurowissenschaftlichen Forschung reicht von Modellen seltener genetisch bedingter neurologischer Erkrankungen bis hin zu modernsten Messverfahren mit Schwerpunkt auf der Verhaltensphänotypisierung (automatisierte PhenoTyper-Messungen in Heimkäfigen) sowie EEG  

• In-house expertise in pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD) profiling studies 

• Early-stage toxicology and bioanalysis studies  

• InnoSer’s expertise in performing therapeutic efficacy studies complemented with histopathology analyses, biomarker analyses etc.,  

• InnoSer’s complementary expertise in other rare genetic disorders 

Dieser optimierte Ansatz ermöglicht eine schnellere Entscheidungsfindung, geringere Schwankungen und die Flexibilität, Studiendesigns als Reaktion auf erste Daten anzupassen, was letztlich den Weg vom Konzept bis zur klinischen Anwendung beschleunigt. Die fachkundige Begleitung gewährleistet eine sorgfältige Optimierung des Studiendesigns, der Tierschutzbewertungen, der Dosierungspläne und der bioanalytischen Auswertungen. Forschungsteams können ihre Arbeitsabläufe optimieren und den Weg von der Entdeckung bis zur klinischen Anwendung beschleunigen.  

Arbeiten Sie mit InnoSer zusammen, um die validierte Ube3a Mausmodell für das Angelman-Syndrom, fachkundige wissenschaftliche Unterstützung und integrierte präklinische Dienstleistungen – alles darauf ausgelegt, Ihnen zu helfen, schneller und sicherer von der Entdeckung bis zur klinischen Anwendung voranzukommen.