InnoSer社の検証済みアルツハイマー病（AD）マウスモデルには、トランスレーショナルな観点から有用なバイオマーカー測定パネルが備わっています。これには、アミロイドβ（Aβ）種、リン酸化タウアイソフォーム、そして神経変性の早期かつ高感度の指標であるニューロフィラメント軽鎖（NfL）が含まれており、 これにより、疾患の経過にわたる縦断的追跡が可能となり、単一の前臨床試験内で、臨床的根拠に基づいた治療効果の包括的な評価を実現します。

アルツハイマー病：マルチバイオマーカーアプローチの威力

アルツハイマー病（AD）の生物学的に裏付けられた診断および病期分類を支援するため、米国国立老化研究所（NIA）とアルツハイマー病協会（AA）は、「アミロイド／タウ／神経変性（AT(N)）」という研究フレームワークを導入した。 この枠組みでは、ADのバイオマーカーを、アミロイドβプラークの沈着（A）、病理学的タウの蓄積（T）、神経変性および炎症（N）という3つの主要な病理学的領域に分類している（Jack et al., 2018）。

この枠組みが診断および疾患の経時的追跡の両方において価値があることが認識されたことを受け、この分野ではそれ以来、各領域において測定可能なバイオマーカーのレパートリーを拡大するために多大な投資が行われてきた。血液由来のバイオマーカーにおける最近の進歩は、アルツハイマー病（AD）およびパーキンソン病（PD）の診断に革命をもたらし、症状が現れる何年も前に病変を検出でき、疾患の進行を追跡できる、低侵襲で費用対効果が高く、かつ高精度なツールを提供している。

これらのバイオマーカーは現在、臨床研究や患者の分類において広く採用されており、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）の早期発見、疾患の経時的経過観察、および治療法の開発において、その重要性を高め続けている。

重要なことに、これらのバイオマーカー群は、アルツハイマー病（AD）のトランスジェニックマウスモデルにおいても測定可能であり、そこでは、ヒトのバイオマーカーの推移と極めて類似した形で、疾患の進行や治療反応を追跡できることが示されている（Hansson et al., 2023）。したがって、臨床的に確立されたこれらのバイオマーカー測定値を前臨床の生体内研究に取り入れることは、信頼性が高く、トランスレーショナルな観点から意義のある有効性データを生成するために不可欠である。

これらの測定値は、AT(N)フレームワーク全体にわたるADの主要な病理学的プロセスを網羅しており、血漿、脳脊髄液（CSF）、脳組織で測定可能です。生体液の選択は、特定のモデルや研究デザインに合わせて調整されるため、単一の生体内研究において、疾患に関連するバイオマーカーと末梢の薬力学的反応を同時に評価することが可能となります。

InnoSerで利用可能な臨床的に意義のあるアルツハイマー病バイオマーカー

Aβ42/40比 —アミロイド病理

• アミロイドβの沈着は、アルツハイマー病（AD）において最も早期に検出可能な特徴の一つである（Verberket al., 2018）。
• Aβ42がプラークとして凝集するにつれて、生体液中の遊離Aβ42濃度は低下する一方、Aβ40濃度は比較的安定したままであり、その結果、症状の発現に先立ってAβ42/40比に特徴的な低下が見られる（Anderssonet al., 2023）。
• ヒトにおいては、脳脊髄液（CSF）または血漿中のAβ42/40比の低下およびアミロイドPET検査の陽性所見が、アルツハイマー病（AD）の生物学的診断を確定し、さらなる確定検査の対象となる患者を選別するために用いられている（Hanssonet al., 2022）。

図 図1. 大脳皮質のAβプラーク負荷が増加するにつれて、血漿中のAβ42/40比は低下する。 (A) APP × TauP301S トランスジェニックマウスにおいて、MSD法（キット K15200E）を用いて血漿中のAβ42およびAβ40濃度を測定した。 (B) 免疫組織化学法により評価された皮質におけるAβプラーク負荷と、血漿中のAβ42/40比との間に有意な負の相関が認められた。これらの知見は、脳内Aβ病理の進行を示す末梢バイオマーカーとして、血漿中のAβ42/40比を用いることの妥当性を裏付けている。

p-Tau181/総Tau比 —Tauの病理学的変化とリン酸化

• タウは微小管関連タンパク質であり、病態下では過リン酸化され、アルツハイマー病（AD）の神経病理学的特徴として知られる神経原線維変化を形成する（Rawatet al., 2022）。
• アミロイドバイオマーカーと並んで、脳脊髄液中の総タウは、アルツハイマー病（AD）の診断を裏付け、疾患の重症度を評価するために臨床現場で使用される主要なバイオマーカーの一つである（Hanssonet al., 2023）。
• 総タウは神経細胞およびシナプスの損傷や疾患の重症度を反映する一方、pTau181は活動性で疾患特異的なタウ病理を捉えるものであり、進行した神経変性に先立ってアミロイドβによって引き起こされる部位特異的なリン酸化により、より早期に検出される（Janelidzeet al., 2020）。
• 血漿中のp-Tau181は、複数の独立したコホートにおいて、アルツハイマー病（AD）を他の神経変性疾患から高い精度で区別することができ、疾患の経過の早期に上昇し、PET画像におけるアミロイドおよびタウの蓄積量と強い相関を示している（Karikariet al., 2020）。

図 図2. Tau[P301S]ヘテロ接合体マウスでは、血漿中のpTau181/総タウ比が時間の経過とともに漸進的に増加する。 ヘテロ接合型Tau[P301S]マウスにおいて、生後9.1ヶ月、11.0ヶ月、末期クラスパリング時、および13.2ヶ月の時点で、MSD法（キットB2AGPおよびB2AGM）を用いて、血漿中の総Tauおよびスレオニン181でリン酸化されたTau（pTau181）の濃度を測定した。 末期クラスパリングとは、Tau による重度の運動障害により安楽死が必要となる、人道的なエンドポイントを指す。

ニューロフィラメント軽鎖（NfL） —神経変性

• NfLは、ニューロンのみに発現する細胞骨格構成タンパク質であり、軸索の損傷やニューロンの死に伴い、生体液中に放出される。
• これは、ヒトの神経変性疾患全般において一貫して高値を示しており、種を超えた高いトランスレーショナル妥当性を有しているため、臨床試験や前臨床研究において最も広く採用されているバイオマーカーの一つとなっている（Gaetaniet al., 2019;Bergmann et al., 2026）。
• アルツハイマー病（AD）の文脈において、NfLは神経変性の高感度かつ定量的な指標として機能し、治療効果を確実に測定する手段ともなっているため、神経細胞の損傷を評価するための貴重なバイオマーカーとして注目されている。
• 当社の特定のアルツハイマー病マウスモデルにおけるNfL測定値の詳細な解析については、 当社のウェブサイトに掲載されている過去のNfL関連ニュースレターをご覧ください。

InnoSer社のアルツハイマー病マウスモデル・ポートフォリオ：主な特徴

図 3. 血漿中ニューロフィラメント・ライト（NfL）の増加は、血漿中pTau181と相関を示す。 (A) 血漿中のニューロフィラメント・ライト（NfL）濃度は、MSD技術（キットK1517XR）を用いて測定した。 (B) 血漿NfL濃度とpTau181濃度との間に有意な正の相関が認められ、APP[V717I] × Tau[P301S]マウスにおいて、軸索損傷とTau関連神経変性との間に関連があることが示唆された。これらの知見は、疾患の進行を評価する補完的な血漿バイオマーカーとして、血漿NfLおよびpTau181の有用性を裏付けるものである。 

当社の幅広いアルツハイマー病マウスモデル群において、バイオマーカーの測定結果は生体内試験のデザインに完全に組み込まれています。各モデルは、トランスレーショナルな関連性を考慮して慎重に選定され、詳細に特性評価されているため、お客様の化合物を明確に定義された病理学的状況下で評価することが可能であり、試験の初期段階から有意義かつトランスレーショナルなエンドポイントが組み込まれています。

• トランスジェニックAPP[V717I] × PS1[A246E] – 生後約6ヶ月からAβプラークの進行性沈着が見られ、生後6～8ヶ月から認知機能障害が現れる、確立されたアミロイドモデルである。疾患の進行は、アミロイド病理を評価するためのAβ42/40および神経変性のトランスレーショナルマーカーとしてのNfLを用いて追跡される。

• トランスジェニックTau[P301S] – このホモ接合体モデルでは、生後2.5～3ヶ月から顕著なタウ病理が認められ、生後約3.5ヶ月からは認知機能障害が現れるため、NfLに加え、総タウおよびpTau181を用いたタウ標的治療法の迅速な評価が可能である。長期研究用にヘテロ接合体モデルも用意されており、疾患の進行は緩やかで、発症は生後約9ヶ月頃となる。

• トランスジェニックAPP[V717I] × Tau[P301S] – 単一のシステム内でアミロイドおよびタウの両方の病理学的特徴を捉えた複合病理モデルであり、生後約7ヶ月から認知機能障害が現れる。統合されたバイオマーカー測定値には、総タウ、pTau181、およびNfLが含まれており、包括的なアルツハイマー病（AD）病理研究を支援する。

• シード・アンド・スプレッドモデル – Tau[P301S]を背景として、ヒトまたはマウス由来のhTauシードを用いた柔軟なTau伝達モデル。これにより、繁殖を必要とせずに迅速に研究を開始でき、Tauの拡散や治療的介入を評価するための費用対効果の高いアプローチが可能となる。