トランスアクティベーション応答領域（TAR）DNA結合タンパク質（TDP-43）は、RNAの転写、スプライシング、輸送、およびマイクロRNAの生合成の調節に関与する核内タンパク質である。 TDP-43は、脳および脊髄における神経細胞およびグリア細胞の封入体の主要な構成要素であり、ALS症例の約95～97％、FTD症例の約50％で認められることから、TDP-43はALS-FTD疾患スペクトル全体における主要な治療標的となっている。  

現在、数多くのTDP-43マウスモデルが開発されている。大まかに言えば、トランスジェニックTDP-43マウスモデルは、TDP-43の高発現マウスモデルと、低発現／内因性TDP-43発現マウスモデルに分類することができる （すべてのTARDBPマウスモデルに関する包括的な概要については、Stephenson et al., 2017を参照のこと）。 

TDP-43(Q331K) InnoSer社における前臨床有効性試験に使用された InnoSer 

InnoSerは現在、TDP-43Q331Kマウスモデルを用いて研究を行っています。このTDP-43(Q331K)マウスモデルは、ヒトのALSに関連するQ331K変異を有しています (Sreedharan et al., 2008) を保有しており、この変異はヒトTDP-43のC末端ドメインに位置し、タンパク質の調節やRNA結合に不可欠な領域である。この変異は、マウスのプリオンタンパク質プロモーター（PrP）によって脳および脊髄へと誘導される。   

このALSおよびFTDの単一トランスジェニックTDP-43マウスモデルは、文献（Arnold et al., 2013;Watkins et al., 2021）で報告されており、InnoSerによる検証実験でも確認されています （図へのリンクはこちらおよび こちら） 、ヒトのTDP-43タンパク質病変の病態生理学的特徴（運動単位の機能障害、血漿NfLによって示される神経細胞の損傷、および著しい運動機能障害）を再現することが確認されています。このモデルでは細胞質内のTDP-43の蓄積が認められますが （図1）が認められるものの、生後4ヶ月から、顕著な細胞質内TDP-43凝集や核からの消失を伴わずに、顕著な運動ニューロン疾患の特徴が現れる （Arnold et al., 2013;Wakins et al., 2012;Mitchell et al., 2015）  

TDP-43(Q331K)マウスモデルを用いて縦断的研究を実施し、ALS/FTDの疾患スペクトル全体にわたる運動機能障害の回復を評価する

この単一のトランスジェニックTDP-43マウスモデルは、TDP-43の過剰発現により細胞質内の不溶性TDP-43封入体の形成やTDP-43の核からの消失を引き起こす他のTDP-43マウスモデル（TDP-43 TAR4/4マウスモデルなどで観察されるようなもの； Wils et al., 2010） 、あるいはMitchellら（2015）が報告した二重トランスジェニックTDP-43マウスモデルなど）に伴う人工的異常（早期致死など）を回避しており、縦断的研究（マウスが疾患の初期段階の表現型を示す生後2～4ヶ月齢から、あるいは顕著な運動機能障害を示す生後4～6ヶ月齢から）を実施することが可能となります。

重要な点として、このマウスモデルでは生後24ヶ月時点で、皮質および脊髄ニューロンにおいてTDP-43が細胞質内で凝集し、不溶性の封入体を形成することが確認されている（Mitchel et al., 2015の補足図4を参照）。このため、ALSおよび／またはFTDを背景とした運動機能障害の治療による回復を検証する縦断的研究に、より適している。

図1. 単一のトランスジェニックTDP-43(Q331K)マウスモデルは、運動ニューロン疾患の病態生理学的特徴を顕著に示す （参照 InnoSer社の 検証データはこちらおよびこちらを参照） 、明らかな細胞質内 局在異常 や細胞質内のTDP-43凝集体／封入体が認められず、かつTDP-43の核からの消失がが認められない場合、文献（Arnold et al., 2013;Watkins et al., 2015;Mitchel et al., 2015）や、TAR6/6 TDP-43マウスモデル（Wils et al., 2010）などの他の単一トランスジェニックTDP-43マウスモデルと一致する。 InnoSerによる TDP-43マウスモデルに対する社内検証には、TDP-43（マウスおよびヒト由来）の細胞内局在に関する定性評価（同一の染色セッションで実施され、同一の条件下で画像化）が含まれており、非トランスジェニックの同腹仔と比較して、細胞質および核内のTDP-43レベルがともに増加していることが確認された。 注：非トランスジェニックのTDP-43同腹仔では、内因性のマウスTDP-43が存在するため、核内に微弱なTDP-43シグナルが認められる。 

TDP-43(Q331K)マウスモデルにおける薬物治療への反応性 

TDP-43Q331Kトランスジェニックマウスモデルについては、進行性の運動機能障害および神経筋機能障害に関して広範な特性解析が行われてきたものの、これまでの公表された研究では、この特定のモデルを用いた標準的な治療有効性試験の結果は報告されていない。 SOD1モデル（一部の研究では、SOD1型ALSに対するリルゾール、エダラボン、またはトフェルセンなどの薬剤が陽性対照として用いられている）とは異なり、TDP-43(Q331K)マウスモデルにおいて、確固たる疾患修飾効果を示した、普遍的に認められた比較対象分子および／または標準治療法は、現時点では存在しない。 

しかし、最近発表されたいくつかの研究により、TDP-43(Q331K)マウスモデルが実験的な介入に対して薬理学的反応を示すことが実証されている。例えば、あるプレプリントでは、セノリティック薬剤の組み合わせであるダサチニブとケルセチンの投与により、TDP-43Q331Kマウスの運動能力が改善され、疾患に関連する表現型が軽減されたことが報告されている (Viteri et al., 2025)。別の研究では、NRF2-AREおよび熱ショック応答経路を活性化する中枢神経系透過性低分子求電子剤であるM102も、このALSおよびFTDマウスモデルにおいて、疾患に関連する機能障害を改善することが示されている (Keerie et al., 2025)。

集積を標的とした治療戦略のためのモデル選択 

TDP-43Q331Kマウスモデルは、 、運動機能の維持、神経細胞の回復力、RNAの調節異常、プロテオスタシス、および細胞ストレス経路の維持などを含む、疾患の初期および進行段階のメカニズムを標的とした治療戦略の評価に、具体的には、運動機能の維持、神経細胞の回復力、RNAの調節異常、プロテオスタシス、および細胞ストレス経路などを対象とする治療戦略の評価に極めて適している。  

以下のプログラムを対象とする TDP-43の局在異常や細胞質内凝集、核からの消失、および顕著な細胞質内封入体と核内TDP-43の減少を呈する代替TDP-43マウスモデルの方がより適切である可能性がある。このような凝集に焦点を当てた表現型は、例えば文献において、 二重トランスジェニックTDP-43WTxQ331Kモデル において、TDP-43タンパク質病変の病理所見が認められている （Mitchell et al., 2015の図5を参照）。 本研究で報告されているように、ヒトTDP-43（野生型ではあるが）の添加は、TDP-43Q331Kマウスにおいて大規模なTDP-43凝集を引き起こし、毒性を増大させた（マウスは生後約8週齢で死亡する）。 著者らはさらに、Q331K凝集体が、ヒトの野生型およびマウスの内因性TDP-43を動員するための強力なシードとなり、その結果、核からの除去と急速な 神経変性を引き起こすという仮説を立てている。  

凝集に焦点を当てたTDP-43マウスモデルについて詳しくお知りになりたい場合は、当社の専門科学チームまでお問い合わせください。当社のチームは、お客様のニーズや治療薬の作用機序（MoA）を考慮し、お客様に最適なモデルを特定できるよう、お客様と協力して取り組んでまいります。