TDP-43の病理は全ALS症例の97％に関与しており、TDP-43(Q331K)トランスジェニックマウスは臨床的に意義のある前臨床研究ツールとなっている。サンディエゴで開催されたSfN Neuroscience 2025で発表された本ポスターは、生後4週齢から8ヶ月齢までの雌のTDP-43(Q331K)マウスについて、経時的な表現型の特徴をまとめたものである。

生後5週という早い段階で、血漿中のニューロフィラメント軽鎖（NfL）の上昇が検出され、これは明らかな運動症状に先立って認められ、早期の神経細胞損傷を裏付けるものでした。複合筋活動電位（CMAP）の低下により、生後7週から末梢運動軸索の喪失が確認されました。 ロータロッド、逆さグリッド、ウェイトリフティング、およびCatWalk歩行解析にわたる進行性の機能障害がすべての測定時点で観察され、8ヶ月時点で最も顕著な表現型が認められた。これらのデータは、TDP-43(Q331K)モデルが、ALSおよび前頭側頭型認知症（FTD）における疾患修飾療法を評価するための適切な前臨床プラットフォームであることを裏付けている。

TARDBP遺伝子によってコードされるTAR DNA結合タンパク質43（TDP-43）は、ALSおよびFTDにおける主要な病理学的タンパク質であり、全ALS症例の97％に認められる。本研究では、疾患に関連する表現型の進行を評価し、前臨床治療有効性試験におけるモデルの適性を検討するため、TDP-43 Q331Kマウスを用いた広範な縦断的解析を行った。 

Q331K変異を有するヒトTDP-43を発現するトランスジェニック雌TDP-43マウス（JAX #017933）および野生型対照群について、初期段階（4、7、10、13週）および高齢期（4、6、8ヶ月）に検査を行った。 運動機能は、自動ケージ内モニタリング、逆さグリッド試験、重量持ち上げ試験、ロータロッド試験、CatWalk歩行解析、および握力測定を用いて評価した。神経伝導は、複合筋活動電位（CMAP）の記録により評価した。血漿NfL分析用の血液および組織病理学的検査用の組織を採取した。 

血漿中のNfL値は5週目から有意に上昇しており、明らかな行動障害が現れる前に、早期に進行性の神経細胞損傷が生じていることを示唆している。CMAP振幅は7週目から有意に低下しており、運動軸索の機能的喪失を反映している。ロータロッド試験の成績は徐々に低下し、CatWalk歩行解析では、時間的、空間的、走行、四肢間の協調性、および運動力学の5つの主要なパラメータ群すべてにおいて悪化が認められた。 主成分分析により、一貫した進行性の表現型の悪化が確認され、8ヶ月時点で最も顕著な表現型が認められた。 

TDP-43 Q331Kマウスの運動症状およびバイオマーカーのプロファイルは、ヒトのALSの病態生理学的経過と極めて類似しており、ALSおよびFTDを対象とした前臨床有効性試験におけるこのモデルの有用性を裏付けている。