脆弱X症候群

脆弱X症候群症候群症候群 は FMR1遺伝子の FMR1 遺伝子の変異によって引き起こされ、機能的な 脆弱X症候群精神遅滞タンパク質（FMRP）の喪失を引き起こす。 FXSは、 神経発達段階の遅れ、自閉的行動、不安、 および認知障害である。 特に、 不安 と認知機能障害は複数の感覚 システムによって影響を受け、脳レベルでは異常な感覚処理、 過敏性 および反復感覚刺激への習慣化低下を含む。 前臨床および臨床研究 は 焦点を当てている 対象化 すべての FXS 症状、 FXS患者の生活の質を向上させるために。  

前臨床的脆弱X症候群研究

前臨床研究における Fmr1 ノックアウト（KO）マウスモデルを用いた前臨床研究（1）により、複数のFXS関連症状を改善する化合物が同定され、臨床試験段階に至っている。しかし、これらの治療法をFXS患者へ応用する試みは未だ成功しておらず、様々な無作為化比較試験（2）を比較すると、ほとんどの化合物は改善が最小限か全く見られない。これは、前臨床試験段階で検証される、より効果的なトランスレーショナルアウトカム指標の必要性を浮き彫りにしている。 感覚情報処理中の脳波（EEG）記録は、 Fmr1 KOマウスにおいて有望なトランスレーショナルアウトカム指標である（3,4）。  

前臨床的脆弱X症候群研究におけるトランスレーショナルバイオマーカーとしての脳波（EEG）

FXS患者では、脳波記録中に示される非定型の事象関連電位（ERP）反応の観察を通じて脳異常が確認された（3）。ERPとは、特定の運動・感覚・認知事象に反応して生じる電気活動の微細な変化である。 臨床研究では、聴覚オッドボールパラダイムを用いてERPが研究されることが多い。この手法では、被験者は一連の規則的な音とともに、時折異なる「異質な」音を聴取する。これに対する反応として記録されるEEG上のERPは、FXS患者の聴覚処理障害に関する知見を提供する（3）。興味深いことに、このような聴覚処理障害は広く用いられている Fmr1 KOマウスモデルでも検出されている（3,4）。これにより前臨床段階でのトランスレーショナル成果が向上し、FXS治療薬の臨床的成功をより正確に予測できる可能性がある。  

At InnoSerでは、 プロトコルを開発しました このパラダイムを このパラダイムを Fmr1 KOマウスにおいてでこのパラダイムを検証するためのプロトコルを確立し、さらに 図1でさらに示される。 簡単に説明すると、この実験は遮音室（1）で行われる。マウスには、身体の動き（XYZ活動）も収集する無線EEG記録システムが埋め込まれ（2）、プレキシガラス製の円筒（3）内に収容される。特定の音響刺激を生成するため、音量と周波数を調整可能なスピーカーが設置される（4）。 室内には音響記録用レコーダー（5）と、音響刺激と記録されたEEG信号の同期を補助する赤外線光同期パルス発生器（6）を設置した。内部データでは、 Fmr1 KOマウス において、典型的に 観察されるものと類似したEEG波形を示している と同様のEEG波形を示しており、本実験はモデル特性評価および介入研究における極めて価値の高いトランスレーショナル試験となっています。  

図1. 聴覚事象関連電位（AERP）脳波記録のための実験装置. ERP記録セッション中、100ミリ秒の白色雑音刺激（約70dB）を用いた複数試行を実施し、試行間間隔は4～6秒とする。運動アーチファクト（XYZ活動から推定）が検出された試行は除外し、聴覚皮質電極におけるクリーンな平均AERP波形を生成する。. 

要約

With InnoSer, your research can benefit from our translationally relevant models combined with behavioural readouts that better predict clinical trial outcomes. In addition to the novel AERP-EEG recording protocol, our in-house validated behavioural assays cover a wide range of key FXS clinical characteristics, including learning and memory, social interaction, repetitive behaviours, anxiety-like behaviours, and sensory processing.    

References 

1. Consorthium TD, Bakker CE, Verheij C, Willemsen R, van der Helm R, Oerlemans F, Vermey M, Bygrave A, Hoogeveen A, Oostra BA, Reyniers E. Fmr1 knockout mice: a model to study fragile X mental retardation. Cell. 1994 Jul 15;78(1):23-33. 
2. Lee AW, Ventola P, Budimirovic D, Berry-Kravis E, Visootsak J. Clinical development of targeted fragile X syndrome treatments: an industry perspective. Brain sciences. 2018 Dec 5;8(12):214. 
3. Lovelace JW, Ethell IM, Binder DK, Razak KA. Translation-relevant EEG phenotypes in a mouse model of Fragile X Syndrome. Neurobiology of disease. 2018 Jul 1;115:39-48. 
4. Schuelert N, Dorner‐Ciossek C, Brendel M, Rosenbrock H. A comprehensive analysis of auditory event‐related potentials and network oscillations in an NMDA receptor antagonist mouse model using a novel wireless recording technology. Physiological Reports. 2018 Aug;6(16):e13782.