Bei ADPKD sind Mutationen im PKD1-Gen oder PKD2 Gen Veränderungen in der Expression von Polycystin 1 oder 2 (PC1 und PC2) verursachen, was wiederum mehrere intrazelluläre Signalwege stört, die beispielsweise an der Zellproliferation, der Flüssigkeitssekretion und der Zilienfunktion beteiligt sind. Das komplexe Netzwerk von Signalwegen, die in den zystischen Nieren von ADPKD-Patienten dysreguliert sind, bietet viele potenzielle therapeutische Ansatzpunkte für die Behandlung von ADPKD (Abbildung 1). 

Aufgrund seiner genetischen und phänotypischen Ähnlichkeit mit ADPKD-Patienten kann das ADPKD-Mausmodell von InnoSer dazu genutzt werden, die Wirksamkeit neuer therapeutischer Ansatzpunkte für ADPKD zu testen – von der Gentherapie bis hin zur gezielten Beeinflussung der beteiligten pathologischen Prozesse und Signalwege (z. B. AMPK). Die Pathophysiologie des ADPKD-Modells umfasst eine abnormale Proliferation (Abbildung 2), die Entstehung von Fibrose (Abbildung 3), sowie eine low-grade Entzündung (wie von anderen Forschern unter Verwendung unseres Modells berichtet: Dagorn et al., 2023). Der Krankheitsverlauf lässt sich je nach Kundenbedarf feinabstimmen, da das Pkd1-Gen bedingt (durch Tamoxifen) ausgeschaltet wird, was zu den bei ADPKD-Patienten beobachteten zentralen pathophysiologischen Merkmalen führt. Weitere Informationen zu den Unterschieden zwischen den Modellen, die sich aus dem Zeitpunkt der Krankheitsinduktion ergeben, finden Sie in unserem Blogbeitrag hier.  

Bei InnoSer unterstützt unsere ADPKD-Plattform die Erprobung verschiedener therapeutischer Ansätze, darunter kleine Moleküle, antikörperbasierte Therapeutika und Gentherapien. Das ADPKD-Modell von InnoSer eignet sich auch zur Prüfung bereits vorhandener Medikamente, da sich angesichts des Status von ADPKD als seltene Erkrankung die Umwidmung von Medikamenten als vielversprechende Strategie für die Zulassung einer ADPKD-Behandlung erweisen könnte. Um mehr über unser ADPKD-Mausmodell und dessen Beitrag zur Forschung zu erfahren, besuchen Sie unsereSeite zum ADPKD-Mausmodell.

Mehrere Arzneimittel, die derzeit für die die Umwidmung von Arzneimitteln in der Fachliteratur wurden bei InnoSer als Referenzverbindungen validiert: mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Rapamycin), Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten (Mozavaptan, Tolvaptan; einzige zugelassene ADPKD-Behandlung) und AMPK-Aktivatoren (Salsalat; Validierungsdaten finden Sie in unseren früheren Blogbeiträgen hier und hier). Je nach Wirkmechanismus Ihres Teststoffs können daher unterschiedliche geeignete Referenzverbindungen zum Einsatz kommen, z. B. für Verbindungen, die auf vorgelagerte oder nachgelagerte Ziele des AMPK-Signalwegs abzielen Signalweg, könnte Salsalat eine geeignete Referenzverbindung sein. 

ABBILDUNG 1. Überblick über die Pathophysiologie der ADPKD und die wichtigsten vermuteten therapeutischen Ansätzen Ziele ffür möglichen ADPKD-Behandlungen. Eine vollständige Übersicht über die Zielmoleküle findet sich in einem Übersichtsartikel von Zhou et al. (2023).

ABBILDUNG 2. Das ADPKD-Modell ermöglicht detaillierte Analysen des Zystogenese-Prozesses (Proliferation) und liefert fundierte Erkenntnisse über die therapeutische Wirksamkeit von Wirkstoffen, die vorgelagerte und/oder nachgeschaltete Signalwege , die am Zystenwachstum und an der Zellproliferation beteiligt sind. (A) Iim P10-Mausmodell der ADPKD (Nieren, entnommen am PND27)sind Ki67-positive Zellkerne beobachtet, was auf eine frühe Proliferation und Zystenbildung in den Nieren hindeutet. (B) Im P18-Mausmodell der ADPKD (Nieren, entnommen am PND115)zeigt die Ki67-Färbung ausgedehnte Proliferationsbereiche, was das Fortschreiten der zystischen Ausdehnung widerspiegelt.  

ABBILDUNG 3. Das ADPKD-Modell ermöglicht eine detaillierte Analyse der Fibrose, unterstützt durch verschiedene histopathologischeischen Untersuchungen, um die Wirksamkeit potenzieller Therapien zu bewerten, die die Entwicklung von fibrotischem Gewebe eindämmen könnten. (A) Masson-Trichrom-Färbung in derP10 ADPKD Mausmodell (Nieren entnommen am PND27) zeigt leichte fibrotische Veränderungen um Zysten herum, was auf ein frühes Stadium der Narbenbildungim Nierengewebe. (B) Im P18 ADPKD-Mausmodell (Nieren entnommen am PND115)zeigt die Färbung eine fortschreitende fibrotische Veränderung, was auf fortgeschrittenere Stadien der Erkrankung.   

InnoSer’s ADPKD model allows for detailed analysis across multiple disease pathways, thanks to our expanded biomarker staining capabilities. Below are some of the key histopathology markers available within our ADPKD disease platform: 

• Apoptosis (for e.g., Caspase-3, Bcl-2) 

• Fibrosis (for e.g., trichrome, picosirius red)  

• Renal injuries (Lcn2) 

• Macrophage infiltration (CCL2)  

• Cyst growth (Cyclin D) and cyst compression (KIM1)  

• Myofibroblasts (alpha-SMA) 

Sind Sie daran interessiert, Wirksamkeitsstudien mit dem ADPKD-Mausmodell von InnoSer durchzuführen? Durch die Beratung mit unseren Experten für nephrologische Studien können Sie maßgeschneiderte Studien durchführen und dabei die für Ihre Studie am besten geeigneten Daten erheben. Wir beraten Sie außerdem bei der Auswahl des optimalen Modells und der Gestaltung des Studiendesigns unter Berücksichtigung Ihres Budgets und Ihres Zeitplans, um Ihnen die kosteneffizienteste Lösung zu ermöglichen, ohne dabei auf wichtige Forschungserkenntnisse verzichten zu müssen.  

Sind Sie daran interessiert, Wirksamkeitsstudien mit anderen Mausmodellen für Nierenerkrankungen durchzuführen? Unser umfangreiches nephrologisches Modell Kompetenz und unsere Messmöglichkeiten (Ultraschallbildgebung, Urinanalyse, transdermale GFR, Bestimmung von Blut-Harnstoff-Stickstoff und/oder Kreatinin) ermöglichen es uns, verschiedene Indikationen im Bereich der Nephrologie zu untersuchen – mit Erfahrung in den Bereichen SLE, diabetische Nierenerkrankung und Nierenischämie-Reperfusion.