Salsalate ist ein Prodrug-Dimer von Salicylat, das zur Familie der NSAIDs gehört und AMPK durch direkte Wechselwirkungen mit der Wirkstoffbindungsdomäne der AMPK-Beta-1-Isoform aktiviert. Damit stellt Salsalat einen wichtigen Kandidaten für die Umwidmung von Arzneimitteln bei ADPKD dar.  

Zur Bewertung der Wirksamkeit Ihrer neuartigen Wirkstoffe können bei der Durchführung von Wirksamkeitsstudien je nach verwendetem Modell verschiedene Kontrollsubstanzen herangezogen werden. Im P18-ADPKD-Mausmodell wird Tolvaptan häufig als Kontrollsubstanz für Wirksamkeitsstudien verwendet. Für Arzneimittelentwickler, die sich auf vorgelagerte oder nachgelagerte Zielmoleküle des AMPK-Signalwegs konzentrieren, könnte Salsalat jedoch eine geeignete Alternative als Referenzsubstanz darstellen. 

In unserem letzten Newsletter haben wir gezeigt, dass Salsalat – in Übereinstimmung mit der Fachliteratur – das Fortschreiten der PKD in unserem ADPKD-Mausmodell verlangsamt hat. In Übereinstimmung mit unseren früheren Ergebnissen zeigen wir hier, dass ADPKD-Mäuse, die mit Salsalat gefüttert wurden, eine signifikante Abnahme des Nierenvolumens (gemessen mittels Ultraschall; die dargestellten Daten sind um das Körpergewicht bereinigt) (Abbildung 1) sowie einen geringeren Schweregrad der zystischen Nierenerkrankung (Zystenindex) cim Vergleich zu Mäusen der Vehikel-Kontrollgruppe (P= 0,0001; Abbildung 2). Hier zeigen wir zudem, dass die Behandlung mit Salsalat mit einer signifikanten Verbesserung der Überlebensrate einherging (P= 0,0146) Abbildung 3).  

FIGURE 1. Salsalate treatment (0.25% in food) reduces kidney volume (corrected for body weight) in the ADPKD mouse model. Compared to Pkd1 KO mice administered with vehicle (food pellets), Salsalate–fed Pkd1 KO mice have significantly lower kidney volume at post-natal day (PND) 97 (P<0.001).  

ABBILDUNG 2. Salsalat Behandlung (0,25 % im Futter) senkt den Zystenindex (%) im ADPKD-Mausmodell. (A) Im Vergleich zu Pkd1 KO-Mäusen, denen ein Vehikel (Futterpellets) verabreicht wurde, Salsalatverabreicht Pkd1 KO-Mäuse zeigen eine signifikante Abnahme des Zystenindexes (P= 0,0001), was auf eine Verbesserung des pathophysiologischen Nierenerkrankungsbildes hindeutet. (B) Repräsentatives histologisches Bild einer Niere einer gesunden Maus. (C) Repräsentatives histologisches Bild einer Niere, entnommen aus einer Pkd1 KO-Maus, die mit einem Vehikel behandelt wurde Maus. (D) Repräsentatives histologisches Bild einer Niere, entnommen aus einer Pkd1 KO Salsalatbehandeltem Tier. Im Vergleich zu mit einem Vehikel behandelten Tieren mit Salsalatbehandelte Mäuse kleinere Zysten mit geringerer Ausbreitung (Pfeile).  

ABBILDUNG 3. Die Behandlung mit Salsalat (0,25 % im Futter) verbessert die Überlebensrate von Pkd1 KO-Mäuse (P= 0,0146).  

New publication featuring InnoSer’s ADPKD Mouse Model 

A new publication using InnoSer’s ADPKD mouse model shows that computational drug discovery approaches arise as an attractive way to identify and understand potential new treatments for traditionally underserved rare diseases.  

In this paper, researchers from Healx show that the anti-parasitic drug, Mebendazole, is a potent anti-cystic agent, ameliorating the diseased kidney phenotype of ADPKD mice (Brownjohn et al. 2024). This was marked by a decrease in cystic index, reduction in kidney volume, and blood urea levels in ADPKD mice. This research shines light on novel drug discovery approaches, aimed to support the discovery and development of novel therapeutics to treat rare diseases such as ADPKD.  

Um mehr über unser ADPKD-Mausmodell und dessen Beitrag zur Forschung zu erfahren, besuchen Sie unsere Seite zum ADPKD-Mausmodell.

New Assay Introduction – Nephrotoxicity Assessment 

Given that nephrotoxicity is currently one of the leading causes of drug failure in the drug development process, early-stage tests to rule out nephrotoxicity are imperative to develop safe, efficacious investigational compounds with low toxicity profile.  

InnoSer’s nephrology team is happy to announce that we are now offering comprehensive in vitro services to evaluate and detect potential nephrotoxicity of novel investigational compounds to help de-risk drug development. Compared to current screening models, InnoSer’s conditionally immortalized proximal tubule epithelial cells (ciPTEC) provide superior translational value in closely mimicking human kidney physiology.  

Der Vorteil der Durchführung von Nephrotoxizitätsuntersuchungen mit Hilfe der  ciPTECs in der präzisen Identifizierung nephrotoxischer Wirkstoffe bereits in einem sehr frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung. Dadurch können Sie mit deutlich weniger potenziell nephrotoxischen Wirkstoffen in die präklinischen In-vivo-Phasen Ihrer Forschung übergehen, was zu einer höheren Sicherheit hinsichtlich des Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils Ihres neuartigen Wirkstoffs führt.  

Kurz gesagt lassen sich ciPTECs zur Untersuchung der Wirkstoffaufnahme über Influx-Transporter (OAT1, OAT3), von Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungen, der Nephrotoxizität (Zellviabilität) sowie von Wechselwirkungen zwischen Wirkstoffen und Transportern einsetzen; ein Anwendungsbeispiel ist dargestellt in Abbildung 4 dargestellt ist. ciPTECs weisen nachweislich eine Spezifität von 100 % (keine falsch-positiven Ergebnisse) und eine Sensitivität von 75 % auf.  

ABBILDUNG 2. Anwendungsbeispiel für einen Nephrotoxizitätstest unter Verwendung von ciPTEC. (A) In dieser Studie, ciPTECs wurden eingesetzt, um die mechanistischen Wechselwirkungen zwischen Methotrexat und Cetuximab zu untersuchen und zu ermitteln, wie diese den renalen Methotrexat-Transport und das zytotoxische Potenzial beeinflussen. (B) Die Ergebnisse zeigen, dass Cetuximab die Funktion des Arzneimitteltransporters über die EGFR Signalweg in ciPTECsverändert. Diese Veränderungen der Transportfunktion verstärken die nephrotoxischen Wirkungen von Methotrexat und Cisplatin. Abbildungen mit freundlicher Genehmigung von Caetano-Pinto et al. (2017) wiederverwendet.