In unserem Newsletter dieses Monats laden wir Sie ein, zu erfahren, wie InnoSer Längsschnittstudie Gesamt- Nierenvolumen (TKV) Beurteilung mittels nicht-invasiver Ultraschallbildgebung in unserem ADPKD-Mausmodell liefert eine klinisch relevante strukturelle Befund , das die Entscheidungsfindung in der präklinischen Arzneimittelentwicklung direkt unterstützt.

Gesamtnierenvolumen (TKV): ein von der FDA und der EMA zugelassener Biomarker für klinische Studien zu ADPKD

Gesamtnierenvolumen (TKV) ist ein von der FDA und EMA-zugelassener Bildgebungsbiomarker in klinischen Studien zur ADPKD, wo er als Instrument zur prognostischen Verfeinerung und als wahrscheinlicher Surrogatendpunkt für das Fortschreiten der Erkrankung eingesetzt wird. 

Zusammen mit geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)bildet der TKV das strukturell-funktionelle Gerüst, auf dem die Patientenstratifizierung und beschleunigte Zulassungsverfahren in der ADPKD-Arzneimittelentwicklung basieren, was den Bedarf an präklinischen Modellen erhöht, die strukturell verankerte translationale Datensätze liefern, anstatt isolierte Endpunkte zu erfassen. 

InnoSer’s ADPKD platform includes longitudinal kidney volume assessment via ultrasound as a standard in-life readout, strengthening the translational narrative of your compound’s development package from lead optimisation through to IND-enabling studies. 

Das mittels Ultraschall ermittelte Nierenvolumen erfasst die fortschreitende Nierenvergrößerung im Längsschnitt im ADPKD-Mausmodell am Tag 18 nach der Geburt (P18)

Das P18-Mausmodell, das durch konditionellen Knockout von Pkd1 am 18. postnatalen Tag (PND18–20) etabliert wurde, ist eines von InnoSers am häufigsten verwendeten ADPKD-Modellen für präklinische Wirksamkeitsprüfungen und bietet einen robusten und progressiven Krankheitsphänotyp über eine In-vivo-Phase von etwa 20 Wochen. Das um das Körpergewicht korrigierte Nierenvolumen (KV/BW), das longitudinal mittels Ultraschallbildgebung erfasst wird, spiegelt die fortschreitende Nierenvergrößerung über die gesamte Studiendauer wider (Abbildung 1). 

FIGURE 1. Longitudinal kidney volume assessment via ultrasound reveals progressive renal enlargement in the P18 ADPKD mouse model. Right kidney volume is significantly lower in the 0,1% Tolvaptan (used as positive control) and compound Y (test compound) groups compared to the vehicle control group (Mean ± SEM; one-way ANOVA; **P<0.01, ***P<0.001). 

KNieren korreliert mit der histologischen Zystenlast im ADPKD-Mausmodell

Die longitudinale Beurteilung des Nierenvolumens im ADPKD-Mausmodell (P18) korreliert mit den Messwerten des terminalen Zystenindexes, was ihre Relevanz als nicht-invasiver Surrogatmarker für das strukturelle Fortschreiten der Erkrankung untermauert (Abbildung 3). Da die Zystenbildung und -ausdehnung bei ADPKD eine fortschreitende Nierenvergrößerung bewirken, spiegelt das erhöhte Nierenvolumen die zugrunde liegende Zystenlast im Nierenparenchym genau wider.

ABBILDUNG 2. Das Nierenvolumen korreliert positiv mit dem Zystenindex im ADPKD-Mausmodell P18. Beurteilung des Nierenvolumens um PND95 steht im Zusammenhang mit der histologisch quantifizierten Zystenlast (Zystenindex), was das mittels Ultraschall ermittelte Nierenvolumen als translationalen Zwischenwert für den Krankheitsverlauf in der Lebensphase in präklinischen ADPKD-Studien untermauert.

Im ADPKD-Mausmodell steht das Nierenvolumen in Zusammenhang mit einer Abnahme Marker der Nierenfunktion

Zwar besteht ein Zusammenhang zwischen dem Nierenvolumen und funktionellen Nierenparametern wie der glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und Blutharnstoffstickstoff (BUN) im P18-ADPKD-Mausmodell moderat ist (Abbildungen 3 und 4), bleibt der beobachtete umgekehrte Trend biologisch relevant. Ähnlich wie beim menschlichen Verlauf der ADPKD verlaufen das strukturelle Fortschreiten der Erkrankung und der funktionelle Nierenverfall nicht immer parallel, insbesondere in früheren Krankheitsstadien, in denen kompensatorische Nierenmechanismen die Filtrationskapazität und die Nierenfunktion trotz fortschreitender Zystenausdehnung und Nierenvergrößerung teilweise aufrechterhalten können. 

In efficacy preclinical setting, longitudinal ultrasound-based kidney volume assessment therefore provides highly valuable complementary information to functional endpoints such as transdermal GFR and terminal BUN measurements, enabling integrated evaluation of both structural cystic progression and renal function decline throughout an efficacy study.  

ABBILDUNG 3. Das Nierenvolumen zeigt eine inverse, moderaten Verlauf zur glomerulären Filtrationsrate im P18-ADPKD-Mausmodell. EineBewertung um den 95. Tag nach der Geburt (PND95) Obwohl das strukturelle und funktionelle Fortschreiten der Erkrankung nicht in allen Krankheitsstadien vollständig miteinander gekoppelt sind, geht eine fortschreitende Nierenvergrößerung mit einer abnehmenden Nierenfunktion einher.

FABBILDUNG 4. Zusammenhang zwischen Nierenvolumen und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) im P18-ADPKD-Mausmodell. Gemessen um den 95. Tag nach der Geburt (PND95). Zwar sind das strukturelle und das funktionelle Fortschreiten der Erkrankung nicht in allen Stadien des ADPKD-Verlaufs vollständig miteinander gekoppelt, doch geht ein erhöhtes Nierenvolumen ist im Allgemeinen mit einer Verschlechterung der Nierenfunktionsparameter einher.

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