In präklinischen Studien kann eine erfolgreiche Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mit verschiedenen etablierten Methoden nachgewiesen werden (z. B. Farbstoffe wie Evans-Blau, bildgebende Kontrastmittel, Biomarker wie S100β Biomarker). Der bei InnoSer in präklinischen Studien am häufigsten verwendete Ansatz zur Beurteilung der erfolgreichen Öffnung der Blut-Hirn-Schranke ist die Evans-Blau-Färbung. Evans-Blau ist ein Farbstoff, der an Albumin (ein Molekülkomplex mit 60 kDa) bindet und unter normalen Umständen die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert; daher deutet das Vorhandensein von Evans-Blau im postmortalen Gehirn von Nagetieren nach der Ultraschallbehandlung auf eine erfolgreiche Öffnung der Blut-Hirn-Schranke hin.  

Darüber hinaus wird diese Technik auch in der Fachliteratur häufig angewendet, wobei Tierversuche durchweg eine verstärkte Evans-Blau-Färbung in ultraschallbehandelten Maushirnhälften im Vergleich zu den Kontrollhälften zeigen (Ahmed et al., 2023; Sabbagh et al., 2021; Géraudie et al., 2023), was wiederum die Reproduzierbarkeit und Effizienz der Blut-Hirn-Schranke-Durchbrechung mittels LIPU bestätigt.  

SonoCloud® opens the BBB safely and reversibly for a few hours. In rodents, permeability increases within minutes and begins to close within ~30 minutes and can remain partially open for up to 2 hours. In preclinical studies, compound dosing (typically via IV) is usually performed before microbubble injection and sonication to maximize the delivery of the compound across the brain parenchyma.  

Präklinische Studien haben gezeigt, dass sich die Blut-Hirn-Schranke bei großen Molekülen bzw. Wirkstoffen unmittelbar nach der Ultraschallbehandlung zu schließen beginnt, wobei die theoretische Halbwertszeit für Moleküle mit einer Größe von mehr als 5 nm weniger als 1 Stunde beträgt (Marty et al., 2012). 

In klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) mit SonoCloud® unmittelbar nach der Ultraschallaktivierung eintritt, wobei die gadoliniumverstärkte MRT einen raschen Anstieg der Permeabilität zeigt, der über mehrere Stunden hinweg allmählich abnimmt (siehe Abbildung 3 in einer Studie von Carpentier et al., 2024). 

A wide range of molecules from small molecules to larger biologics such as antibodies, antisense oligonucleotides, viral vectors, and lipid nanoparticles can be delivered to the brain using ultrasound-mediated BBB drug delivery.  

Es hat sich gezeigt, dass SonoCloud® die Verabreichung einer breiten Palette von Molekülen verbessert, von kleinen Wirkstoffen (~1 kDa) bis hin zu großen Biologika (~150 kDa). Präklinische Daten belegen bis zu viermal höhere Konzentrationen von kleinmolekularen Therapeutika im Gehirn von Mäusen (Arrieta et al., 2024)sowie bis zu viermal höhere Konzentrationen von Antikörpern nach einer einzigen Behandlung (Sabbah et al., 2021; Arrieta et al., 2024), sowie bis zu 7-fache Konzentrationen bei Antikörpern nach doppelter Behandlung (Sabbah et al., 2021). In laufenden Studien wird die verbesserte Verabreichung fortschrittlicher Modalitäten wie Antisense-Oligonukleotide (ASOs), adeno-assoziierte virale Vektoren (AAVs) und Lipid-Nanopartikel (LNPs) ins Gehirn untersucht.  

Wenden Sie sich an unser Team, um zu erfahren, wie wir Ihnen dabei helfen können, die Konzentration und Wirksamkeit Ihres auf das zentrale Nervensystem (ZNS) ausgerichteten Therapeutikums im Gehirn zu maximieren.

No, you do not need to change the formulation of your drug prior to delivering your compound via ultrasound. This is the advantage of choosing to work with ultrasound-mediated BBB delivery system, as this works by temporarily opening the BBB, meaning that compounds do not require formulation or chemical modification. This makes it applicable across many therapeutic modalities. However, the resultant fold-increase in your compounds’ concentration in the brain is still dependent on the chemistry and physical properties of your compound.  

Wenden Sie sich an unser Team, um zu erörtern, ob Ihre Pipeline von Arzneimitteln, die auf das ZNS abzielen, von einer ultraschallgestützten Wirkstoffabgabe über die Blut-Hirn-Schranke profitieren würde.  

In präklinischen Studien kommt bei SonoCloud® ein für Nagetiere angepasstes, extern angelegtes Ultraschallsystem zum Einsatz, das eine Öffnung der Blut-Hirn-Schranke durch die Haut und den Schädel ermöglicht, ohne dass eine chirurgische Implantation erforderlich ist (wie in Abbildung 1 einer von Sabbagh und Kollegen (2021) durchgeführten Studie näher erläutert). Kurz gesagt besteht die in präklinischen Studien an Nagetieren verwendete Plattform für gepulsten Ultraschall niedriger Intensität (LIPU) aus einem Ultraschallwandler, der in einem kleinen Zylinder untergebracht ist, der von einem Kompartiment mit entgastem Wasser umgeben ist, um die akustische Kopplung sicherzustellen. Anästhesierte Mäuse werden auf die Plattform gelegt, sodass sie mit dem entgasten Wasser in Kontakt kommen, und fixiert, was eine bewegungsfreie Ultraschallbehandlung des ZNS ermöglicht. Vor Beginn der Ultraschallbehandlung werden Mikroblasen über die Schwanzvene injiziert. In präklinischen Studien erfolgt die Verabreichung der Substanz (intravenös) in der Regel vor der Injektion der Mikrobläschen und der Ultraschallbehandlung, um die Verteilung der Substanz im Gehirnparenchym zu maximieren. Technische Details zum präklinischen Versuchsaufbau finden Sie in Abbildung 1 von Sabbagh et al., 2021. 

Im Gegensatz dazu erfordert das klinische System für Patienten die chirurgische Implantation eines kleinen Implantats in den Schädel (SonoCloud®-9, verwendet z. B. in der Studie von Carpentier et al., 2024). Das SonoCloud-9 ist ein implantierbares Gerät mit neun Ultraschallsendern, die über eine transdermale Nadel mit Strom versorgt werden, mit der das Gerät bei jeder Aktivierung an einen externen Generator angeschlossen wird. Während der Aktivierung erhalten die Patienten eine intravenöse Injektion von Mikrobläschen, und das Gerät gibt gepulsten Ultraschall ab, um die Blut-Hirn-Schranke vorübergehend und reversibel zu öffnen. Die Verabreichung der Wirkstoffe erfolgt entweder unmittelbar vor oder nach der Ultraschallbehandlung. Weitere technische Details finden Sie in Abbildung 6 von Carpentier et al., 2024.  

However, both the preclinical SonoCloud LIPU and SonoCloud-9 systems use the same underlying LIPU technology combined with intravenously injected microbubbles, ensuring translational relevance from animal models to human applications. Therefore, data generated in preclinical studies with SonoCloud® can help inform dosing strategies and optimize therapeutic delivery in future clinical trials.  

Wenden Sie sich an unser Team, um mehr darüber zu erfahren, wie die präklinische, ultraschallgestützte Verabreichung von Wirkstoffen durch die Blut-Hirn-Schranke mithilfe der SonoCloud®-Plattform dazu beitragen kann, Ihre klinische Strategie zu gestalten.