The Tau[P301S] mouse remains one of the most established in vivo models for evaluating therapeutics targeting tauopathies including Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia (FTD). Presented at AD/PD 2025 in Vienna, this poster provides comprehensive characterization across histopathological, electrophysiological, and behavioral endpoints — culminating in confirmation of compound susceptibility using a reference compound. 

Tau hyperphosphorylation was detectable from 3 to 4 months in the frontal cortex and spinal cord, with progressive rotarod decline and hippocampal long-term potentiation (LTP) deficits. Reference compound treatment ameliorated the LTP deficit, confirming pharmacological responsiveness. Plasma NfL provided a reliable in vivo biomarker throughout, and the consistent phenotype supports this model for preclinical proof-of-concept studies targeting tau pathology. 

Tauopathien, darunter die Alzheimer-Krankheit (AD) und die frontotemporale Demenz (FTD), werden durch die Anreicherung von hyperphosphoryliertem Tau verursacht, was zu einer fortschreitenden Neurodegeneration führt. Unser Ziel war es, das Tau[P301S]-Mausmodell umfassend zu charakterisieren, um sein Potenzial zur Nachbildung der Tau-bedingten Pathologie sowie seine Eignung für präklinische Tests neuer Therapien gegen AD und FTD zu bewerten.

Die Tau-Hyperphosphorylierung, neuronale Funktionsstörungen und motorische Beeinträchtigungen wurden longitudinal untersucht. Die Neurofilament-Leichtkette (NfL) im Plasma wurde als In-vivo-Biomarker überwacht. Die Tau-Pathologie wurde histologisch im frontalen Kortex, im Rückenmark, im Hippocampus und im Hirnstamm mittels AT8- und AT100-Immunhistochemie untersucht. Die Verhaltensphänotypisierung umfasste die Beurteilung der LTP im Hippocampus (CA1-Region) sowie motorische Tests mittels Rotarod- und Clasping-Assays.

Bei Tau[P301S]-Mäusen zeigte sich im Zeitraum von 3 bis 4 Monaten eine fortschreitende AT8-positive Tau-Akkumulation. Im Alter von 5,5 Monaten wurde im ventralen Horn des lumbalen Rückenmarks neben einer Mikrogliose (CD45) und einer ausgedehnten AT100-positiven Tau-Akkumulation ein signifikanter Neuronenverlust (NeuN) festgestellt. Die Leistung im Rotarod-Test verschlechterte sich ab dem 4. Monat progressiv und führte im 5. Monat zu einem nahezu vollständigen Versagen. Die LTP im CA1-Bereich des Hippocampus war im 3,5. Monat signifikant beeinträchtigt und wurde durch eine einmal tägliche Behandlung mit der Referenzverbindung im Alter von 1,5 bis 3,5 Monaten verbessert, was die pharmakologische Ansprechbarkeit bestätigte.

The Tau[P301S] model exhibits a strong correlation between tau hyperphosphorylation, motor impairment, and neuroinflammation — a robust, compound-susceptible platform for evaluating disease-modifying therapies for tauopathies.