The Tau[P301S] mouse remains one of the most established in vivo models for evaluating therapeutics targeting tauopathies including Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia (FTD). Presented at AD/PD 2025 in Vienna, this poster provides comprehensive characterization across histopathological, electrophysiological, and behavioral endpoints — culminating in confirmation of compound susceptibility using a reference compound. 

Tau hyperphosphorylation was detectable from 3 to 4 months in the frontal cortex and spinal cord, with progressive rotarod decline and hippocampal long-term potentiation (LTP) deficits. Reference compound treatment ameliorated the LTP deficit, confirming pharmacological responsiveness. Plasma NfL provided a reliable in vivo biomarker throughout, and the consistent phenotype supports this model for preclinical proof-of-concept studies targeting tau pathology. 

Les tauopathies, notamment la maladie d’Alzheimer (MA) et la démence frontotemporale (DFT), sont causées par l’accumulation de protéine tau hyperphosphorylée, entraînant une neurodégénérescence progressive. Notre objectif était de caractériser de manière exhaustive le modèle murin Tau[P301S] afin d’évaluer sa capacité à refléter la pathologie liée à la protéine tau et son adéquation pour les essais précliniques de nouveaux traitements contre la MA et la DFT.

L'hyperphosphorylation de la protéine tau, le dysfonctionnement neuronal et les troubles moteurs ont été évalués de manière longitudinale. La chaîne légère des neurofilaments (NfL) plasmatique a été surveillée en tant que biomarqueur in vivo. La pathologie de la protéine tau a été examinée par histologie dans le cortex frontal, la moelle épinière, l’hippocampe et le tronc cérébral à l’aide d’immunohistochimie avec les anticorps AT8 et AT100. Le phénotypage comportemental comprenait l’évaluation de la LTP hippocampique dans la région CA1 et des tests moteurs à l’aide des tests du rotarod et de la préhension.

Les souris Tau[P301S] ont présenté une accumulation progressive de tau AT8-positive entre 3 et 4 mois. À 5,5 mois, une perte neuronale significative (NeuN) a été détectée dans la corne ventrale de la moelle épinière lombaire, associée à une microgliose (CD45) et à une accumulation étendue de tau AT100-positive. Les performances au test du rotarod ont progressivement diminué à partir de 4 mois, pour aboutir à un échec quasi total à 5 mois. La LTP dans la zone CA1 de l’hippocampe était significativement altérée à 3,5 mois et s’est améliorée grâce à un traitement quotidien par le composé de référence entre 1,5 et 3,5 mois, confirmant ainsi la réactivité pharmacologique.

The Tau[P301S] model exhibits a strong correlation between tau hyperphosphorylation, motor impairment, and neuroinflammation — a robust, compound-susceptible platform for evaluating disease-modifying therapies for tauopathies.