Salsalate est un promédicament dimère du salicylate appartenant à la famille des AINS, qui active l’AMPK par le biais d’interactions directes avec le domaine de liaison au médicament de l’isoforme bêta-1 de l’AMPK. À ce titre, le salsalate apparaît comme un candidat clé pour la réorientation thérapeutique dans le traitement de la PKD autosomique dominante.  

Pour évaluer l'efficacité de vos nouveaux composés, divers composés témoins peuvent être utilisés lors des études d'efficacité, en fonction du modèle utilisé. Dans le modèle murin P18 de l'ADPKD, le tolvaptan est fréquemment utilisé comme composé témoin pour les études d'efficacité. Cependant, pour les développeurs de médicaments qui se concentrent sur des cibles en amont ou en aval de la voie de signalisation AMPK, le salsalate peut constituer une alternative appropriée en tant que composé de référence. 

Dans notre précédente lettre d’information, nous avons montré que, conformément à la littérature, le salsalate avait ralenti la progression de la PKD dans notre modèle murin de PKD autosomique dominante (ADPKD). Conformément à nos résultats antérieurs, nous montrons ici que les souris ADPKD nourries au salsalate présentent une diminution significative du volume rénal (évalué par échographie ; données présentées après correction en fonction du poids corporel) (figure 1) ainsi qu’une réduction de la gravité de la polykystose rénale (indice kystique) cpar rapport aux souris du groupe témoin ayant reçu le véhicule (P= 0,0001 ; figure 2). Nous montrons également ici que le traitement au salsalate était associé à une amélioration significative de la survie (P= 0,0146) Figure 3).  

FIGURE 1. Salsalate treatment (0.25% in food) reduces kidney volume (corrected for body weight) in the ADPKD mouse model. Compared to Pkd1 KO mice administered with vehicle (food pellets), Salsalate–fed Pkd1 KO mice have significantly lower kidney volume at post-natal day (PND) 97 (P<0.001).  

FIGURE 2. Traitement au salsalate (0,25 % dans l'alimentation) réduit l'indice kystique (%) dans le modèle murin de la PKD auto-induite. (A) Par rapport à souris Pkd1 KO ayant reçu un véhicule (granulés alimentaires), du salsalateont Pkd1 KO une baisse significative de l’indice kystique (P= 0,0001), ce qui indique une amélioration de la pathophysiologie de la maladie rénale. (B) Image histologique représentative du rein prélevé sur une souris. (C) Image histologique représentative d’un rein prélevé sur une Pkd1 souris KO traitée par véhicule souris. (D) Image histologique représentative d’un rein prélevé sur une Pkd1 KO Salsalate. Par rapport aux animaux traités par le véhicule, traités autraité souris présentent des kystes plus petits et moins nombreux (flèches).  

FIGURE 3. Le traitement au salsalate (0,25 % dans l’alimentation) améliore la survie des Pkd1 KO (P= 0,0146).  

New publication featuring InnoSer’s ADPKD Mouse Model 

A new publication using InnoSer’s ADPKD mouse model shows that computational drug discovery approaches arise as an attractive way to identify and understand potential new treatments for traditionally underserved rare diseases.  

In this paper, researchers from Healx show that the anti-parasitic drug, Mebendazole, is a potent anti-cystic agent, ameliorating the diseased kidney phenotype of ADPKD mice (Brownjohn et al. 2024). This was marked by a decrease in cystic index, reduction in kidney volume, and blood urea levels in ADPKD mice. This research shines light on novel drug discovery approaches, aimed to support the discovery and development of novel therapeutics to treat rare diseases such as ADPKD.  

Pour en savoir plus sur notre modèle murin de PKD autosomique dominante et sur la manière dont il contribue à la recherche, rendez-vous sur notre page consacrée au modèle murin de PKD autosomique dominante.

New Assay Introduction – Nephrotoxicity Assessment 

Given that nephrotoxicity is currently one of the leading causes of drug failure in the drug development process, early-stage tests to rule out nephrotoxicity are imperative to develop safe, efficacious investigational compounds with low toxicity profile.  

InnoSer’s nephrology team is happy to announce that we are now offering comprehensive in vitro services to evaluate and detect potential nephrotoxicity of novel investigational compounds to help de-risk drug development. Compared to current screening models, InnoSer’s conditionally immortalized proximal tubule epithelial cells (ciPTEC) provide superior translational value in closely mimicking human kidney physiology.  

L'avantage de réaliser des tests de néphrotoxicité à l'aide des  ciPTEC réside dans l’identification précise des composés néphrotoxiques à un stade très précoce du développement d’un médicament. Vous pouvez ainsi passer aux phases précliniques in vivo de votre recherche avec un nombre nettement réduit de composés potentiellement néphrotoxiques, ce qui renforce la confiance dans le profil d’efficacité et de sécurité de votre nouveau composé.  

En résumé, les ciPTEC peuvent être utilisées pour évaluer l'absorption des médicaments via des transporteurs d'influx (OAT1, OAT3), les interactions médicamenteuses, la néphrotoxicité (viabilité cellulaire) et les interactions entre les médicaments et les transporteurs. Un exemple d'application est présenté à la figure 4. Il a été démontré que les ciPTEC présentent une spécificité de 100 % (aucun faux positif) et une sensibilité de 75 %.  

FIGURE 2. Exemple d'application d'un test de néphrotoxicité utilisant ciPTEC. (A) Dans cette étude, ciPTECs ont été utilisées pour étudier les mécanismes d’interaction entre le méthotrexate et le cétuximab, ainsi que leur influence sur le transport rénal du méthotrexate et son potentiel cytotoxique. (B) Les résultats montrent que le cétuximab modifie la fonction des transporteurs de médicaments par le biais de la signalisation de l’EGFR signalisation dans les ciPTEC. Ces modifications de la fonction de transport augmentent les effets néphrotoxiques du méthotrexate et du cisplatine. Figures reprises avec l'autorisation de Caetano-Pinto et al. (2017).