Lors des études précliniques, l'ouverture réussie de la BHE peut être vérifiée à l’aide de diverses méthodes établies (par exemple, des colorants tels que le bleu d’Evans, des agents de contraste pour l’imagerie, des biomarqueurs tels que la protéine S100β ). L’approche la plus couramment utilisée pour évaluer la réussite de l’ouverture de la BHE dans les études précliniques menées chez InnoSer consiste à recourir à la coloration au bleu d’Evans. Le bleu d’Evans est un colorant qui se lie à l’albumine (complexe moléculaire de 60 kDa) et qui, dans des conditions normales, ne traverse pas la BHE ; par conséquent, la présence de ce colorant dans le cerveau de rongeurs post-mortem après sonication indique que l’ouverture de la BHE a réussi.  

De plus, cette technique est également couramment utilisée dans la littérature, des études sur des animaux montrant systématiquement une coloration au bleu d’Evans plus intense dans les hémisphères cérébraux murins traités par ultrasons par rapport aux hémisphères témoins (Ahmed et al., 2023; Sabbagh et al., 2021; Géraudie et al., 2023), ce qui confirme la reproductibilité et l’efficacité de la rupture de la BHE par LIPU.  

SonoCloud® opens the BBB safely and reversibly for a few hours. In rodents, permeability increases within minutes and begins to close within ~30 minutes and can remain partially open for up to 2 hours. In preclinical studies, compound dosing (typically via IV) is usually performed before microbubble injection and sonication to maximize the delivery of the compound across the brain parenchyma.  

Des études précliniques ont montré que, pour les grosses molécules ou les principes actifs, la barrière hémato-encéphalique commence à se refermer immédiatement après la sonication, avec un temps théorique de demi-fermeture inférieur à 1 heure pour les molécules de plus de 5 nm (Marty et al., 2012). 

Des études cliniques ont démontré que l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) avec SonoCloud® se produit immédiatement après l’activation par ultrasons, l’IRM avec contraste au gadolinium mettant en évidence une augmentation rapide de la perméabilité qui diminue progressivement au cours des heures suivantes (voir la figure 3 d’une étude réalisée par Carpentier et al., 2024). 

A wide range of molecules from small molecules to larger biologics such as antibodies, antisense oligonucleotides, viral vectors, and lipid nanoparticles can be delivered to the brain using ultrasound-mediated BBB drug delivery.  

Il a été démontré que SonoCloud® améliore l'administration d'un large éventail de molécules, allant des petits principes actifs (~1 kDa) aux produits biologiques de grande taille (~150 kDa). Les données précliniques montrent que les concentrations de principes actifs à petites molécules dans le cerveau des souris peuvent être jusqu'à 4 fois supérieures (Arrieta et al., 2024), et des concentrations jusqu’à 4 fois supérieures pour les anticorps après un seul traitement (Sabbah et al., 2021; Arrieta et al., 2024), et jusqu’à sept fois plus élevées pour les anticorps après un double traitement (Sabbah et al., 2021). Des études en cours explorent l'amélioration de la délivrance cérébrale de modalités avancées telles que les oligonucléotides antisens (ASO), les vecteurs viraux adéno-associés (AAV) et les nanoparticules lipidiques (LNP).  

Contactez notre équipe pour découvrir comment nous pouvons vous aider à optimiser la concentration cérébrale et l'efficacité de votre traitement ciblant le SNC.

No, you do not need to change the formulation of your drug prior to delivering your compound via ultrasound. This is the advantage of choosing to work with ultrasound-mediated BBB delivery system, as this works by temporarily opening the BBB, meaning that compounds do not require formulation or chemical modification. This makes it applicable across many therapeutic modalities. However, the resultant fold-increase in your compounds’ concentration in the brain is still dependent on the chemistry and physical properties of your compound.  

N'hésitez pas à contacter notre équipe pour déterminer si votre portefeuille de médicaments ciblant le SNC pourrait bénéficier d'une administration de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) par ultrasons.  

Dans le cadre d'études précliniques, SonoCloud® utilise un système à ultrasons appliqué de manière externe et adapté aux rongeurs, permettant l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique à travers la peau et le crâne sans nécessiter d'implantation chirurgicale (comme l’explique plus en détail la figure 1 d’une étude menée par Sabbagh et ses collègues, 2021). En bref, la plateforme à ultrasons pulsés de faible intensité (LIPU) utilisée dans les études précliniques sur les rongeurs se compose d’un transducteur à ultrasons placé dans un petit cylindre entouré d’un compartiment contenant de l’eau dégazée afin d’assurer le couplage acoustique. Les souris anesthésiées sont placées sur la plateforme en contact avec l’eau dégazée et stabilisées, ce qui permet une sonication immobile du SNC. Des microbulles sont injectées par la veine caudale avant le début de la sonication. Dans les études précliniques, l’administration du composé (par voie intraveineuse) est généralement effectuée avant l’injection de microbulles et la sonication afin de maximiser la diffusion du composé dans le parenchyme cérébral. Pour plus de détails techniques sur le dispositif préclinique, voir la figure 1 de Sabbagh et al., 2021. 

En revanche, le système clinique destiné aux patients nécessite l'implantation chirurgicale d'un petit dispositif dans le crâne (SonoCloud®-9, utilisé par exemple dans l’étude de Carpentier et al., 2024). Le SonoCloud-9 est un dispositif implantable contenant neuf émetteurs d’ultrasons alimentés par une aiguille transdermique servant à relier le dispositif à un générateur externe à chaque activation. Lors de l’activation, les patients reçoivent une injection intraveineuse de microbulles, et le dispositif émet des ultrasons pulsés afin d’ouvrir de manière transitoire et réversible la barrière hémato-encéphalique. L’administration du composé est effectuée soit immédiatement avant, soit immédiatement après la sonication. Pour plus de détails techniques, voir la figure 6 de Carpentier et al., 2024.  

However, both the preclinical SonoCloud LIPU and SonoCloud-9 systems use the same underlying LIPU technology combined with intravenously injected microbubbles, ensuring translational relevance from animal models to human applications. Therefore, data generated in preclinical studies with SonoCloud® can help inform dosing strategies and optimize therapeutic delivery in future clinical trials.  

N'hésitez pas à contacter notre équipe pour en savoir plus sur la manière dont l'administration préclinique de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) par ultrasons, grâce à la plateforme SonoCloud®, peut vous aider à orienter votre stratégie clinique.