Dans la newsletter de ce mois-ci, nous vous invitons à découvrir comment InnoSer étude longitudinale volume volume rénal total (TKV) par imagerie échographique non invasive dans notre modèle murin de PKD autosomique dominante fournit une mesure structurelle qui qui soutient directement la prise de décision dans le développement préclinique de médicaments.

Volume rénal total (TKV): un biomarqueur validé par la FDA et l’EMA biomarqueur pour les essais cliniques sur la PKD autosomique dominante

Volume rénal total (VRT) est un mesure approuvée par la FDA et EMA dans les essais cliniques sur la PKD autosomique dominante (ADPKD), où il est utilisé comme outil d’enrichissement pronostique et comme critère de substitution probable de la progression de la maladie. 

En plus de le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR), le TKV constitue le cadre structurel et fonctionnel qui sous-tend la stratification des patients et les procédures d’autorisation accélérées dans le développement de médicaments contre la PKD autosomique dominante, ce qui renforce le besoin de modèles précliniques générant des ensembles de données translationnelles ancrées sur la structure plutôt que des résultats finaux isolés. 

InnoSer’s ADPKD platform includes longitudinal kidney volume assessment via ultrasound as a standard in-life readout, strengthening the translational narrative of your compound’s development package from lead optimisation through to IND-enabling studies. 

Le volume rénal évalué par échographie permet de suivre l'augmentation progressive de la taille des reins au fil du temps dans le modèle murin de la PKD auto-induite (ADPKD) à la 18e journée postnatale (P18)

Le modèle murin P18, mis au point par inactivation conditionnelle de Pkd1 au 18e jour postnatal (PND18–20), est l’un des modèles d’ADPKD modèles d’ADPKD les plus largement utilisés par InnoSer pour les essais d’efficacité précliniques, offrant un phénotype de maladie robuste et progressif sur une phase in vivo d’environ 20 semaines. Le volume rénal corrigé en fonction du poids corporel (KV/BW), évalué de manière longitudinale par échographie, reflète l’hypertrophie rénale progressive tout au long de la durée de l’étude (Figure 1). 

FIGURE 1. Longitudinal kidney volume assessment via ultrasound reveals progressive renal enlargement in the P18 ADPKD mouse model. Right kidney volume is significantly lower in the 0,1% Tolvaptan (used as positive control) and compound Y (test compound) groups compared to the vehicle control group (Mean ± SEM; one-way ANOVA; **P<0.01, ***P<0.001). 

Kidney est en corrélation avec la charge kystique histologique dans le modèle murin de la PKD autosomique dominante

L'évaluation longitudinale du volume rénal chez le modèle murin de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) à la semaine 18 (P18) présente une corrélation avec les mesures de l'indice kystique terminal, ce qui confirme sa pertinence en tant que marqueur de substitution non invasif de la progression structurelle de la maladie (Figure 3). La formation et l'expansion des kystes entraînant une hypertrophie rénale progressive dans la PKD autosomique dominante, l'augmentation du volume rénal reflète fidèlement la charge kystique sous-jacente au sein du parenchyme rénal.

FIGURE 2. Le volume rénal est en corrélation positive avec l'indice kystique dans le modèle murin de la PKD auto-immune (ADPKD) à P18. Évaluation du volume rénal vers le 95e jour post-natal (PND95) est associée à la charge kystique quantifiée par examen histologique (indice kystique), ce qui confirme que le volume rénal mesuré par échographie constitue un paramètre intermédiaire de suivi de la progression de la maladie en phase préclinique de l'ADPKD.

Dans le modèle murin de l'ADPKD, le volume rénal est associé à une diminution des marqueurs de la fonction rénale

Bien que la corrélation entre le volume rénal et les paramètres fonctionnels rénaux tels que le débit de filtration glomérulaire (DFG) et l'azote uréique sanguin (AUS) dans le modèle murin P18 de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est modérée (figures 3 et 4), la tendance inverse observée reste biologiquement pertinente. À l’instar de l’évolution de la PKD chez l’homme, la progression structurelle de la maladie et le déclin fonctionnel rénal ne vont pas toujours de pair, en particulier aux stades précoces de la maladie où les mécanismes compensatoires rénaux peuvent préserver en partie la capacité de filtration et la fonction rénale, malgré la progression de l’expansion kystique et l’hypertrophie rénale. 

In efficacy preclinical setting, longitudinal ultrasound-based kidney volume assessment therefore provides highly valuable complementary information to functional endpoints such as transdermal GFR and terminal BUN measurements, enabling integrated evaluation of both structural cystic progression and renal function decline throughout an efficacy study.  

FIGURE 3. Le volume rénal présente une relation inverse, modérée avec le débit de filtration glomérulaire dans le modèle murin de PKD auto-induite (ADPKD) P18. Uneévaluée vers le 95e jour après la naissance (PND95). Bien que la progression structurelle et fonctionnelle de la maladie ne soit pas entièrement corrélées à tous les stades de la maladie, l’hypertrophie rénale progressive est associée à une détérioration de la fonction rénale.

FFIGURE 4. Relation entre le volume rénal et l'azote uréique sanguin (BUN) dans le modèle murin P18 de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD). Évaluation aux alentours du 95e jour post-natal (PND95). Bien que la progression structurelle et fonctionnelle de la maladie ne soient pas entièrement couplées à tous les stades de l’évolution de la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD), l’augmentation du volume rénal est généralement associé à une aggravation des marqueurs d’insuffisance rénale.

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Le développement de médicaments peut être un processus long et itératif. InnoSer peut être votre partenaire dédié dans ce domaine, en vous offrant des délais d’exécution rapides grâce à des expériences menées en chaîne afin de vous aider à optimiser vos composés phares. Vous souhaitez en savoir plus sur les compétences d’InnoSer dans le domaine du développement de médicaments ?   

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