InnoSer applique systématiquement les directives réglementaires visant à inclure à la fois des rongeurs mâles et femelles dans les études précliniques, afin de mieux comprendre les différences entre les sexes en matière de manifestation des maladies et de réponse aux traitements. Cependant, le modèle murin NOD présente, selon la littérature scientifique, une différence marquée et bien documentée entre les sexes quant à l'incidence du diabète spontané (Rosmalen et al., 2001). En conséquence, des recherches ont montré que, tandis que 60 à 80 % des femelles développent un diabète, chez les souris NOD mâles, la prévalence n’est que de 20 à 30 %.  

Cela a donc d'importantes implications pratiques pour la conception des études d'efficacité précliniques, dans la mesure où il faut moins d'animaux pour obtenir des effectifs suffisants et, par conséquent, la puissance statistique nécessaire pour détecter des résultats significatifs.   

N'hésitez pas à contacter notre équipe pour discuter des aspects à prendre en compte dans la conception de votre étude d'efficacité sur le modèle murin NOD, notamment le choix du sexe, les types d'études (préventives ou curatives), le choix des paramètres d'évaluation et les critères d'évaluation.  

La distinction fondamentale entre le modèle murin NOD et un modèle murin induit chimiquement réside dans le mécanisme de perte des cellules bêta. Le modèle murin NOD se caractérise par l'apparition spontanée d'un diabète due à un fond génétique polygénique favorisant une dérégulation immunitaire, une perte d'autotolérance et une destruction des cellules bêta pancréatiques médiée par les lymphocytes T. Chez la souris NOD, les lymphocytes T autoréactifs commencent à infiltrer les îlots pancréatiques vers l’âge de 3 à 4 semaines, détruisant progressivement les cellules bêta productrices d’insuline au cours d’un processus immunitaire par étapes qui reflète la séquence immunologique de l’apparition du diabète de type 1 chez l’homme.  

En revanche, le modèle murin de diabète induit par le STZ repose sur la cytotoxicité des cellules bêta plutôt que sur une destruction auto-immune, et ne parvient donc pas à reproduire la phase préclinique d’auto-anticorps observée chez l’homme. Il s’agit toutefois d’un modèle murin préclinique de diabète rapide et hautement reproductible, particulièrement adapté à l’évaluation de l’efficacité précoce des stratégies de substitution insulinique, des composés hypoglycémiants et des approches de régénération des cellules bêta.  

De même, le modèle murin de diabète induit par le STZ et le modèle murin de diabète induit par l’alloxane entraînent une hyperglycémie rapide d’origine chimique, sans composante auto-immune. L’alloxane est un dérivé de l’urée qui induit une nécrose sélective des cellules bêta des îlots pancréatiques en générant des radicaux hydroxyles hautement réactifs responsables de la fragmentation de l’ADN.  

Par conséquent, pour les programmes ciblant les mécanismes auto-immuns du DT1, le modèle NOD constitue le choix le plus approprié. Pour une ablation rapide et reproductible des cellules bêta, indépendante des mécanismes immunitaires, le STZ ou l'alloxane constituent les plateformes les plus pratiques et s'avèrent souvent les plus utiles pour évaluer l'efficacité à un stade précoce. 

Contactez notre équipe pour déterminer quel modèle correspond le mieux au mécanisme d'action et au stade de développement de votre composé. 

InnoSer prend en charge trois paradigmes d'intervention distincts dans le modèle murin NOD, chacun étant conçu pour répondre à une hypothèse thérapeutique et à un stade de la maladie différents : 

• Études de prévention (fenêtre prédiabétique) : Les études de prévention menées sur le modèle murin NOD sont lancées avant l'apparition de l'insulite et l'installation de la maladie manifeste, ce qui correspond à la fenêtre la plus précoce et la plus permissive sur le plan immunologique. Ce protocole est particulièrement adapté aux approches visant à induire une tolérance immunitaire et aux stratégies d'immunothérapie prophylactique. 

• Études de prévention (phase précoce de l'apparition de la maladie) : Des études de prévention peuvent être menées sur le modèle murin NOD pendant la phase précoce de l'apparition de la maladie, qui constitue un point de contrôle critique marquant le passage d'une péri-insulite non destructive à une intra-insulite destructive. À l'instar des études de prévention menées pendant la phase prédiabétique, ce protocole de recherche est particulièrement adapté aux approches immunologiques.  

• Études d'intervention thérapeutique (l'administration du traitement commence une fois la maladie établie) : Le diabète de type 1 dans le modèle murin NOD est défini par une glycémie confirmée supérieure à 250 mg/dL lors de deux mesures consécutives, ce qui signifie que l’administration du traitement commence généralement vers l’âge de 20 semaines (l’âge médian d’apparition du diabète dans le modèle murin NOD chez InnoSer Labs était de 19 semaines, voir les figures dans la section ci-dessus). Ces protocoles s'adressent à la population de patients la plus pertinente sur le plan clinique : les individus qui présentent déjà un DT1 manifeste et qui ont besoin d'une modification de l'évolution de la maladie ou d'une préservation des cellules bêta plutôt que d'une prévention. Par rapport aux études de prévention, les études d'intervention thérapeutique sont les plus adaptées à l'évaluation de l'efficacité des stratégies combinées axées sur la modulation immunitaire ainsi que des traitements favorisant la régénération des cellules bêta.  

Il est important de noter que tous les calendriers de l'étude et les périodes d'intervention font l'objet de discussions approfondies avec l'équipe scientifique d'InnoSer, en fonction du mécanisme d'action de votre molécule, des exigences posologiques et des critères d'évaluation cibles. 

Contactez-nous dès maintenant pour discuter de la période d'intervention optimale pour votre programme.