Maladie de Huntington Modèle murin – zQ175 Souris Model
Demonstrate efficacy of novel therapeutic interventions in Huntington’s disease using the extensively validated zQ175 model combined with InnoSer’s comprehensive behavioural and molecular phenotyping platforms
zQ175 : modèle murin transgénique de la maladie de Huntington par insertion (knock-in)
Le modèle murin knock-in zQ175 (également appelé modèle Q175) est un modèle de recherche préclinique largement utilisé pour évaluer l’efficacité de nouveaux traitements contre la maladie de Huntington – une affection neurodégénérative grave se transmettant selon un mode autosomique dominant. Sur le plan génétique, la maladie de Huntington est causée par une répétition CAG expansée dans l’exon 1 du gène Huntingtin (HTT), ce qui entraîne la formation d’une chaîne de polyglutamine, provoquant un mauvais repliement de la protéine, son agrégation et un dysfonctionnement neuronal progressif.
Le modèle murin knock-in zQ175 reflète fidèlement le profil génétique humain de la maladie de Huntington, puisque l'allèle knock-in zQ175 remplace chez la souris exon 1 de la protéine Htt par l’exon 1 de la protéine HTT contenant environ 180 répétitions CAG. Dans le modèle zQ175, la huntingtine mutante (mHTT) est exprimée sous forme de protéine pleine longueur sous le contrôle du gène endogène de la souris Htt , garantissant ainsi une régulation et une distribution tissulaire naturelles, les concentrations les plus élevées étant observées dans le cerveau de souris (striatum et cortex). Par conséquent, le modèle zQ175 Htt KI de la maladie de Huntington reproduit fidèlement bon nombre des phénotypes cliniques, sans les artefacts de surexpression pouvant survenir dans les modèles murins transgéniques classiques de la maladie de Huntington. Il est important de noter que ce modèle présente des agrégats progressifs de huntingtine – une conséquence directe de l’expansion des répétitions CAG –, reflétant ainsi une caractéristique pathologique clé de la maladie de Huntington.
At InnoSer, we have extensively profiled the zQ175 mouse model using behavioural, molecular, and metabolic readouts. Get in touch with our team to explore how our comprehensive expertise using the zQ175 model can support your Huntington’s disease research and accelerate your preclinical pipeline.
✓ L'équipe d'InnoSer a validé à la fois souris zQ175 souris
✓ Augmentation progressive des agrégats de huntingtine à partir de 6 mois chez les hétérozygotes zQ175
✓ Déficits moteurs progressifs apparaissant dès l’âge de 4 mois d’âge
✓ Une expression réduite des marqueurs striataux, tels que DARPP-32, DRD2 et PDE10A, mesurable à partir de 4 mois
✓ Les affichages optionnels comprennent un phénotypage métabolique (par exemple, taux plasmatiques d’insuline et de glucose)
✓ Les souris zQ175 sont élevées sur la lignée C57BL/6J
Suite à l'acquisition par InnoSer de la division CRO de remynd, InnoSer propose désormais également des études sur le modèle murin zQ175 de la maladie de Huntington en tirant parti du transfert de connaissances et de l’expertise acquis grâce à l’intégration du personnel et des ressources. Contactez-nous dès aujourd’hui pour discuter de vos besoins en matière d’études sur la maladie de Huntington et bénéficier de notre expertise élargie ainsi que de nos services complets liés au modèle murin zQ175.
Take advantage of InnoSer’s expertise, flexibility, and collaborative approach for your research. We support you in identifying new drug candidates, characterizing their pharmacological properties, and conducting rigorous safety and efficacy studies with state-of-the-art behavioral, bioanalytical, and histopathological readouts.
Compare the pathophysiological progression of disease in heterozygous vs. homozygous zQ175 mice of Huntington’s disease
Découvrez comment la pathologie de la maladie de Huntington se manifeste différemment selon le génotype de la souris. Notre comparaison côte à côte met en évidence les principales différences phénotypiques entre domaines comportementaux, moléculaires, anatomiques et métaboliques, révélant ainsi une apparition plus précoce de la maladie et une gravité accruechez chez les souris homozygotes zQ175. Il est important de noter cependant, les souris hétérozygotes sont considérées comme plus pertinentes sur le plan translationnel pour la pathologie humaine, car les patients sont généralement porteurs d’un gène HTT mutant HTT . Contactez-nous pour déterminer quel génotype correspond le mieux aux ..
| Heterozygous zQ175 mice | Homozygous zQ175 mice | |
| mHtt aggregates | ✓ | ✓ |
| Motor deficits | 8,7 months (Grip Strength) | 3,5 mois (force de préhension chez les hommes) |
| Brain weight | ~ 12 months | Dès ~4 mois |
| Body weight | ~ 5 months | Lower body weight, progressive from ~ 5 months |
| DARP-32 | Decrease from ~ 4 months | Significantly lower decrease from ~ 4 months |
| Comportementaux changements | ~ 4,5 months (Open Field) | ~ 4,5 mois (en plein champ) |
| Metabolic dysfunction | ~ 8 months | ~ 5 months |
Example data featuring the ZQ175 mouse model of Huntington’s disease:
Accumulation progressive d'agrégats de huntingtine mutante chez des souris hétérozygotes zQ175 à partir de l'âge de 6 mois
Coloration immunohistochimique (IHC) à l'aide de l'anticorps EM48 (anticorps anti-protéine HTT) révèle une augmentation progressive de la huntingtine mutante (mHTT) dans le cerveau des souris zQ175 hétérozygotes par rapport aux témoins de type sauvage. L’agrégation de la mHTT, conséquence directe de l’expansion de la répétition CAG dans le gène HTT g, s'intensifie avec l'âge, déjà présente à l’âge de 6 mois et s’accentue nettement à l’âge de 12 mois.
Des déficits comportementaux dans le test du champ libre apparaissent dès l'âge de 4,5 mois chez les souris femelles zQ175
Les essais en terrain ouvert révèlent des des changements comportementaux chez les souris femelles zQ175 hétérozygotes et homozygotes. (A) La distance totale parcourue diminue à partir de 4,5 mois à (B) 6 mois à (C) 9 mois, ce qui indique l'apparition précoce de déficits moteurs. La distance totale parcourue est réduite dès 4,5 mois chez les deux génotypes, ce qui correspond à des rapports antérieurs rapports décrivant des déficits plus précoces chez les souris homozygotes (Menalled et al., 2012). Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM (n = 15 souris par génotype).
Diminution de l'expression de la protéine DARPP-32 dans le striatum des souris zQ175 à partir de l'âge de 4 mois
Reduction of DARPP-32, a dopamine- and cAMP-regulated neuronal phosphoprotein, reflects impaired function of D1-positive medium-sized spiny neurons (MSNs) in the striatum; a hallmark of Huntington’s disease pathology. qPCR quantification of PDE10A in striatal homogenates shows significant decreases in zQ175 mice at 4, 7, and 13 months of age, indicating molecular dysfunction. Data represent mean ± SEM with sample sizes ranging from n=3 to 16. Statistical analysis was performed using two-way repeated measures ANOVA with post-hoc multiple comparisons (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
Les souris hétérozygotes et homozygotes pour la mutation zQ175 présentent une dyshoméostasie du glucose et un déficit en insuline, ce qui témoigne d'un dysfonctionnement métabolique progressif
Les tests de tolérance au glucose(OGTT, 1 g/kg de glucose, administration par voie orale après 5 à 6 heures de jeûne) révèlent des troubles métaboliques chez les souris zQ175. (A, B) Taux de glucose plasmatique mesurés par OGTT indiquent une apparition plus précoce de la dyshoméostasie chez les homozygoteschez les souris par rapport aux souris hétérozygotes zQ175 à 5 et 8 mois. (C, D) Taux d’insuline plasmatique mesurés par ELISA montrent une diminution précoce correspondante de la sécrétion d'insuline chez les souris homozygotes par rapport aux souris hétérozygotes zQ175 aux mêmes âges. Données présentées sous forme de mmoyenne ± SEM (Statistiques : ANOVA à deux facteurs – comparaisons multiples. N = 15 par génotype; toutes des femelles).
Key readouts in the Huntington’s disease zQ175 mouse model:
Analyses complémentaires
Analyses de biomarqueurs et/ou analyses post-mortem
- Évaluation du poids corporel
- Évaluation du poids du cerveau (indicateur indirect de l'ampleur de la neurodégénérescence)
- Évaluation des modifications moléculaires (par exemple, DARPP-32, PDE10a, DRD2)
- Analyses de biomarqueurs dans le plasma et/ou le LCR (par exemple, la chaîne légère des neurofilaments) par MSD/ELISA
- EEG
- L'homéostasie du glucose (taux de glucose plasmatique évalués par test de tolérance au glucose oral [OGTT], insuline plasmatique) et Thermorégulation
Les personnes qui travaillent sur vos recherches
Sofie Carmans, docteure
Chercheur principal en neurologie
Foire aux questions
En quoi l'expression de la huntingtine mutante dans ce modèle diffère-t-elle de celle observée dans d'autres modèles de la MH ?
Le modèle zQ175 exprime la huntingtine mutante (mHTT) sous forme de protéine pleine longueur, sous le contrôle du gène endogène de souris Htt , ce qui se traduit par des niveaux d’expression et une distribution tissulaire physiologiquement pertinents, l’expression la plus élevée étant observée dans le cerveau (striatum et cortex).
This contrasts with transgenic models (e.g., R6/2), which often overexpress human mutant HTT fragments from artificial promoters, leading to supraphysiological levels and artefactual phenotypes not fully representative of patient pathology. While these models show very aggressive phenotypes, such as early motor decline and weight loss, their rapid disease progression makes them more suitable for quick proof-of-concept or screening studies.
Additionally, unlike transgenic models that co-express both mouse and human HTT, the zQ175 model replaces mouse exon 1 with human exon 1, leading to a chimeric full-length mHTT protein under native regulatory control.
The zQ175 mice are on a C57BL/6 background, which is a widely used and well-characterized mouse strain that supports reproducible behavioural and physiological studies.
Le modèle zQ175 contient-il l'intégralité du gène HTT humain ?
No, the zQ175 knock-in model does not carry the full human HTT gene. Instead, it contains a partially humanized allele in which mouse exon 1 is replaced by human HTT exon 1 with an expanded ~180 CAG repeat. The remainder of the gene is still of mouse origin, and the protein produced is a chimeric full-length mutant huntingtin.
This design is sufficient for faithfully modelling many key aspects of Huntington’s disease pathology, including age-dependent behavioural deficits, mutant huntingtin aggregation.
However, the gene sequence limitation means that the zQ175 model does not fully replicate the entire human HTT genotype. This is particularly relevant for gene therapy and antisense oligonucleotide (ASO) programs targeting full-length human HTT transcripts, where models carrying the complete human HTT gene may be more suitable.
Chez InnoSer, nous comprenons ces nuances et pouvons vous conseiller sur des modèles de la maladie de Huntington alternatifs ou complémentaires pour vos études de ciblage génique. N’hésitez pas à contacter notre équipe pour discuter du modèle murin de la maladie de Huntington le mieux adapté à votre approche thérapeutique.
Dois-je mener mes études sur des souris hétérozygotes ou homozygotes pour la mutation zQ175 ?
Les souris hétérozygotes zQ175 sont généralement privilégiées pour la modélisation de la maladie de Huntington, car, sur le plan génétique, elles reflètent le génotype typique des patients, avec un gène mutant htt . Ils présentent des modifications progressives sur les plans comportemental, moléculaire et anatomique, ce qui les rend particulièrement adaptés aux études d’efficacité.
Les souris homozygotes zQ175 présentent des phénotypes plus marqués et dont l'apparition est plus précoce. Bien qu'ils soient moins représentatifs du profil génétique des patients, ils constituent un outil précieux pour les études de validation de principe accélérées ou lorsqu'il est nécessaire d'obtenir des résultats clairs sur la maladie dans un délai plus court.
Chez InnoSer, nous avons réalisé une analyse approfondie des souris zQ175 hétérozygotes et homozygotes sur les plans comportemental, moléculaire, anatomique et métabolique (consultez le tableau comparatif ici), et pouvons vous conseiller sur le génotype le plus adapté aux objectifs spécifiques de votre étude. N'hésitez pas à contacter notre équipe dès maintenant pour discuter du génotype le plus adapté à votre étude.
À quels moments précoces peut-on détecter des changements phénotypiques significatifs ?
In heterozygous zQ175 mice, molecular and electrophysiological alterations (e.g., DARPP-32 downregulation, synaptic deficits) can be detected as early as 3–4 months of age. Behavioral deficits, such as reduced open field activity or rotarod performance, typically become apparent between 4–6 months. In homozygous animals, phenotypic changes may occur earlier and more robustly due to higher gene dosage.
Avez-vous mis en évidence des différences entre les sexes dans le modèle murin zQ175 ?
Yes, scientists at InnoSer have characterized and observed sex differences in the zQ175 mouse model and, therefore, sex should be considered as a variable during study planning. Our historical validation datasets include both male and female cohorts.
Forelimb grip strength deficits, for example, are sex- and age-dependent:
- In homozygous male zQ175 mice, motor impairments were detectable as early as 3.5 months.
- In female mice, a comparable reduction in grip strength was only observed at 8.7 months.
Pourquoi la glycémie et l'insuline plasmatique sont-elles évaluées dans le modèle zQ175 ?
Le dysfonctionnement métabolique est une caractéristique connue de la maladie de Huntington, observé aussi bien dans les modèles précliniques que chez les patients humains. Hmaladie de Huntington Dpatients présentent souvent des altérations du métabolisme énergétique et de la sensibilité à l’insuline. Dans le modèle zQ175, nous observons des perturbations similaires dans la gestion du glucose et les taux d’insuline, en particulier à un stade avancéstadesstades avancés de la maladie.
Ces indicateurs métaboliques confirment la applicabilité clinique et fournissent des critères d’évaluation précieux pour les traitements ciblant la maladie de Huntington systémique ou périphériquede la maladie de Huntington manifestations. N’hésitez pas à contacter notre équipe pour discuter de l’intégration de paramètres métaboliques alternatifs, tels que l’évaluation du plasma et de l’insuline, lors de la réalisation d’études d’efficacité précliniques utilisant le modèle murin zQ175.
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